Rapamycin Plus Methylprednisolone kontra metylprednisolon ensam i aktiv, måttlig till svår Graves' orbitopati.

Projektbas:

Sköldkörtelassocierad oftalmopati (GO), en synhotande autoimmun sjukdom, är den vanligaste extratyreoidala manifestationen av Graves sjukdom. För närvarande domineras GO-behandling fortfarande av hormonbehandling. Från 2010 till 2018 var den effektiva frekvensen av GO-hormonchock under måttlig till svår aktivitet på vårt sjukhus cirka 52 %. Den långvariga massiva användningen av hormoner kan leda till iatrogent Cushings syndrom, magsår, sömnlöshet, vanföreställningar, onormalt beteende, patologiska frakturer och sekundära infektioner. Därför, oavsett sjukdomen i sig eller behandlingsmetoden, påverkar GO allvarligt patienters fysiska och psykiska hälsa, och att optimera den befintliga diagnosen och behandlingsplanen har alltid varit en forskningshotspot inom området. Autoimmunitetsinducerat inflammatoriskt svar ökade orbital extracellulär matrixsekretion, och ökad fettvolym är hörnstenarna i patogenesen av GO. Tidigare studier har visat att PI3K-AKT-mTOR-vägen är involverad i syntesen och utsöndringen av extracellulär matris och adipogenes i orbitala fibroblaster. Vi har visat att RAPA kan hämma orbital kollagen och fettavlagring i en tidigare hypertyreoidexophthalmos musmodell. I ett annat litet urval (20 patienter) studie av refraktära GD-patienter, bekräftades det också att metimazol i kombination med RAPA effektivt kan minska sköldkörtelhormonnivåer, förkorta drogabstinenstiden och återställa Th17 jämfört med enbart metimazol. /Treg balans. Samtidigt förekom inga biverkningar hos patienterna under upp till 1 års uppföljning. Därför avser denna studie att genomföra storskalig klinisk forskning baserad på den tidigare forskningen i små prov. Totalt 140 patienter med GO skrevs in från endokrinologiska kliniken på vårt sjukhus och andra sjukhus och delades slumpmässigt in i två grupper. De behandlades med enbart metylprednisolonpuls och metylprednisolonpuls kombinerat med rapamycin. De kliniska och immunologiska indikatorerna användes för att utvärdera effekten av RAPA på GO-patienter. Effekt och säkerhet, vilket ger nytt hopp till GO-patienter.

Forskningssyfte:

Att jämföra effektiviteten och säkerheten av rapamycin 2 mg/dag oralt i 24 veckor i kombination med metylprednisolon pulsterapi och metylprednisolon pulsterapi enbart vid behandling av måttlig till svår aktiv ögonsjukdom.

huvudmål: Rapamycin 2 mg/dag oralt*24 veckor kombinerat med pulsterapi med metylprednisolon och enbart pulsterapi med metylprednisolon vid måttlig till svår aktiv GO var effektiv och säker efter 24 veckor.

Sekundära mål:

1. Den effektiva graden av rapamycin i kombination med metylprednisolonpuls och metylprednisolonpuls vid behandling av måttlig till svår aktiv GO vid 36 veckor;
2. Vid 36 veckor, återfallsfrekvensen av GO i måttligt till allvarligt aktivt stadium i behandlingen av rapamycin i kombination med metylprednisolonpuls och metylprednisolonpulsterapi;
3. Vid 24 veckor, effekterna av rapamycin och metylprednisolon på GO exoftalmos, CAS, GO-QoL, intraokulärt tryck, orbitalinnehållsvolym (uppskattad med MRT), ögonspaltbredd, ögonrörelse, synskärpa, påverkan av TRAb.
4. 36 veckors rapamycin och metylprednisolonchock på GO exophthalmos, CAS, GO-QoL, intraokulärt tryck, orbital innehållsvolym (uppskattad med MRT), ögonspaltbredd, ögonrörelser, Synskärpa, effekten av TRAb.

Utforska mål:

1. Att utforska effekten av rapamycin i kombination med metylprednisolonpulsterapi på Th1, Th2, Th17 och andra effektor-T-celler och immunreglerande Treg-celler hos GO-patienter;
2. Att utforska effekten av rapamycin i kombination med metylprednisolonpuls på OF adipogenes och extracellulär matrixsekretion.

Denna studie var en multicenter, randomiserad, kontrollerad studie. Studiedesign: Studien var uppdelad i fyra faser: screeningperiod, dubbelläkemedelskombinationsperiod, monoterapiperiod och uppföljningsperiod.

Screeningperiod: Experiment-1-0 veckor. Enligt inklusionskriterierna och uteslutningskriterierna valdes patienter med måttlig till svår aktiv GO som uppfyllde forskningskraven som forskningsobjekt. Efter att ha erhållit informerat samtycke från patienterna fördelades forskningsobjekten slumpmässigt till kontrollgruppen och experimentgruppen i förhållandet 1:1. Före formell behandling samlades perifert blod in för bestämning av immunceller och adipogenesmarkörer.

Dubbelläkemedelsbehandlingsperiod: Vecka 1 till vecka 12 av studien. Kontrollgruppen fick metylprednisolonchockkontroll. Experimentgrupp: Baserat på metylprednisolonpulsbehandling gavs oral administrering av rapamycin 2 mg/dag.

Monoterapiperiod: Från den 13:e veckan till den 24:e veckan av studien avbröt alla försökspersoner pulsterapin med metylprednisolon. Experimentgruppen fortsatte att ta rapamycin 2 mg oralt.

Uppföljningsperiod: Vecka 25 till Vecka 36. Uppföljning observerade förbättringen av GO-ögonaktivitet, svårighetsgrad och livskvalitet hos patienter.

Metylprednisolon pulsbehandlingsregim: Metylprednisolon 500 mg/vecka*6 veckor + 250 mg/vecka*6 veckor, den kumulativa dosen av metylprednisolon är 4,5 g. Protonpumpshämmare och D-vitamin och kalcium gavs vid behov under behandlingsperioden med dubbla läkemedel. Uppföljning vid vecka 0, vecka 6, vecka 12, vecka 24 och vecka 36 för att bedöma GO-ögonsjukdomsaktivitet, svårighetsgrad och förbättring av GO-QoL. Före screeningen samlades blod in vid det andra besöket (1 vecka + 3 dagar), det tredje besöket (6 veckor + 3 dagar) och det fjärde besöket (12 veckor + 3 dagar) för säkerhetsutvärdering. Vid det andra besöket (1 helg + 3 dagar) och det fjärde besöket (12 veckor + 3) samlades blod in för bestämning av plasmakoncentrationen av rapamycin. Efter en slumpmässig uppgift vid det första besöket (0 veckor), det tredje besöket (6 veckor + 3) och det femte besöket (24 veckor + 3 dagar), samlades prover för mekanismforskning.

Under studien, om patienten utvecklade synshotande GO eller andra tillstånd, var de tvungna att dra sig ur studien.

Forskningsobjekt:

Totalt 140 obehandlade patienter med måttlig till svår aktiv GO (måttlig-svår: 2021 EUGOGO CSS-graderingskriterier; aktivt stadium (CAS) ≥ 3), i åldern 18-70 år.

dataanalys: Huvudmålsanalys: Sammanfatta antalet och procentandelen svarande fall vid 24 veckors behandling, med hjälp av en logistisk regressionsanalysmodell, med experimentgruppen som fast effekt, jämför skillnaden i följsamhetsgraden mellan grupperna och beräkna dess Oddskvot och 95 % konfidensintervall.

Sekundär objektiv analys: Den logistiska regressionsanalysmodellen användes fortfarande för de kategoriska variablerna i det sekundära målet, och kovariansanalysmodellen användes för kontinuerliga variabler som proptos, GO-QoL, intraokulärt tryck och orbital innehållsvolym (uppskattad med MRT) ). (ANCOVA) analys.

Säkerhetsutvärdering: Analys av säkerhetsindikatorer baserad på säkerhetsanalysuppsättning, inklusive biverkningar, laboratorietester, fysisk undersökning av vitala tecken (inklusive vikt) och elektrokardiogram, etc.

Bestämning av provstorlek:

Den effektiva andelen MMF i kombination med metylprednisolon vid behandling av GO var 71 %, och vi antog att den effektiva andelen rapamycin i kombination med metylprednisolon var 75 %. β=0,2, α=0,05, den effektiva andelen av metylprednisolonbehandlingsgruppen är cirka 50 % och den effektiva andelen metylprednisolon i kombination med rapamycinbehandlingsgruppen är cirka 75 %. Med en förinställd uppföljningsförlust på 30 % är det planerat att registrera 140 patienter, 70 i varje behandlingsgrupp.