Rapamycin plus Methylprednisolon im Vergleich zu Methylprednisolon allein bei aktiver, mittelschwerer bis schwerer Orbitopathie von Graves.

Projektbasis:

Die schilddrüsenassoziierte Ophthalmopathie (GO), eine das Sehvermögen bedrohende Autoimmunerkrankung, ist die häufigste extrathyreoidale Manifestation der Basedow-Krankheit. Derzeit wird die GO-Behandlung noch von der Hormontherapie dominiert. Von 2010 bis 2018 lag die effektive Rate des GO-Hormonschocks bei mittelschwerer bis schwerer Aktivität in unserem Krankenhaus bei etwa 52 %. Der langfristige massive Einsatz von Hormonen kann zu iatrogenem Cushing-Syndrom, Magengeschwüren, Schlaflosigkeit, Wahnvorstellungen, Verhaltensstörungen, pathologischen Frakturen und Sekundärinfektionen führen. Daher wirkt sich GO unabhängig von der Krankheit selbst oder der Behandlungsmethode ernsthaft auf die körperliche und geistige Gesundheit der Patienten aus, und die Optimierung des bestehenden Diagnose- und Behandlungsplans war schon immer ein Forschungsschwerpunkt auf diesem Gebiet. Die durch Autoimmunität induzierte Entzündungsreaktion, eine erhöhte orbitale extrazelluläre Matrixsekretion und ein erhöhtes Fettvolumen sind die Eckpfeiler der Pathogenese von GO. Frühere Studien haben gezeigt, dass der PI3K-AKT-mTOR-Weg an der Synthese und Sekretion der extrazellulären Matrix und der Adipogenese in orbitalen Fibroblasten beteiligt ist. Wir haben gezeigt, dass RAPA orbitale Kollagen- und Fettablagerung in einem früheren hyperthyreoten Exophthalmus-Mausmodell hemmen kann. In einer weiteren kleinen Stichprobenstudie (20 Patienten) mit refraktären GD-Patienten wurde auch bestätigt, dass Methimazol in Kombination mit RAPA im Vergleich zu Methimazol allein die Schilddrüsenhormonspiegel wirksam senken, die Entzugszeit verkürzen und Th17 wiederherstellen kann. /Treg-Guthaben. Gleichzeitig traten bei den Patienten während der bis zu 1-jährigen Nachbeobachtungszeit keine Nebenwirkungen auf. Daher beabsichtigt diese Studie, eine groß angelegte klinische Forschung auf der Grundlage der vorherigen Forschung mit kleinen Stichproben durchzuführen. Insgesamt 140 Patienten mit GO wurden aus der endokrinologischen Klinik unseres Krankenhauses und anderen Krankenhäusern aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt. Sie wurden mit Methylprednisolon-Puls allein bzw. mit Methylprednisolon-Puls in Kombination mit Rapamycin behandelt. Die klinischen und immunologischen Indikatoren wurden verwendet, um die Wirkung von RAPA auf GO-Patienten zu bewerten. Wirksamkeit und Sicherheit, die GO-Patienten neue Hoffnung geben.

Forschungszwecke:

Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Rapamycin 2 mg/Tag oral über 24 Wochen in Kombination mit einer Methylprednisolon-Pulstherapie und einer Methylprednisolon-Pulstherapie allein bei der Behandlung von mittelschweren bis schweren aktiven Augenerkrankungen.

Hauptziel: Rapamycin 2 mg/Tag oral*24 Wochen in Kombination mit Methylprednisolon-Pulstherapie und Methylprednisolon-Pulstherapie allein bei mittelschwerer bis schwerer aktiver GO war nach 24 Wochen wirksam und sicher.

Nebenziele:

1. Die effektive Rate von Rapamycin in Kombination mit Methylprednisolon-Puls und Methylprednisolon-Puls bei der Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver GO nach 36 Wochen;
2. Nach 36 Wochen die Rezidivrate von GO im mittelschweren bis schweren aktiven Stadium bei der Behandlung mit Rapamycin in Kombination mit Methylprednisolon-Puls und Methylprednisolon-Pulstherapie;
3. Nach 24 Wochen die Wirkungen von Rapamycin und Methylprednisolon auf GO Exophthalmus, CAS, GO-QoL, Augeninnendruck, Orbitalinhaltsvolumen (geschätzt durch MRI), Augenspaltenbreite, Augenbewegung, Sehschärfe, die Auswirkungen von TRAb.
4. 36 Wochen Rapamycin- und Methylprednisolon-Schock auf GO Exophthalmus, CAS, GO-QoL, Augeninnendruck, Orbitalinhaltsvolumen (geschätzt durch MRT), Augenspaltenbreite, Augenbewegung, Sehschärfe, die Wirkung von TRAb.

Ziele erkunden:

1. Untersuchung der Wirkung von Rapamycin in Kombination mit einer Methylprednisolon-Pulstherapie auf Th1, Th2, Th17 und andere Effektor-T-Zellen und immunregulatorische Treg-Zellen bei GO-Patienten;
2. Es sollte die Wirkung von Rapamycin in Kombination mit Methylprednisolon-Puls auf die OF-Adipogenese und die extrazelluläre Matrixsekretion untersucht werden.

Diese Studie war eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie. Studiendesign: Die Studie war in vier Phasen unterteilt: Screeningzeitraum, Zeitraum mit zwei Arzneimittelkombinationen, Monotherapiezeitraum und Nachbeobachtungszeitraum.

Screening-Zeitraum: Experiment-1–0 Wochen. Gemäß den Einschluss- und Ausschlusskriterien wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver GO, die die Forschungsanforderungen erfüllten, als Forschungsobjekte ausgewählt. Nach Einholung des informierten Einverständnisses der Patienten wurden die Untersuchungsobjekte im Verhältnis 1:1 zufällig der Kontrollgruppe und der Versuchsgruppe zugeordnet. Vor der formalen Behandlung wurde peripheres Blut zur Bestimmung von Immunzellen und Adipogenese-Markern entnommen.

Behandlungsdauer mit zwei Arzneimitteln: Woche 1 bis Woche 12 der Studie. Der Kontrollgruppe wurde eine Methylprednisolon-Schockkontrolle verabreicht. Versuchsgruppe: Basierend auf einer Methylprednisolon-Pulstherapie wurde eine orale Verabreichung von Rapamycin von 2 mg/Tag gegeben.

Monotherapiezeitraum: Von der 13. Woche bis zur 24. Woche der Studie unterbrachen alle Probanden die Methylprednisolon-Stoßtherapie. Die Versuchsgruppe nahm weiterhin 2 mg Rapamycin oral ein.

Nachbeobachtungszeitraum: Woche 25 bis Woche 36. Follow-up beobachtete die Verbesserung der GO-Augenaktivität, des Schweregrads und der Lebensqualität der Patienten.

Methylprednisolon-Pulstherapieschema: Methylprednisolon 500 mg/Woche*6 Wochen + 250 mg/Woche*6 Wochen, die kumulative Dosis von Methylprednisolon beträgt 4,5 g. Protonenpumpenhemmer sowie Vitamin D und Calcium wurden während der dualen Therapiephase nach Bedarf gegeben. Follow-up in Woche 0, Woche 6, Woche 12, Woche 24 und Woche 36, um die Aktivität, den Schweregrad und die Verbesserung der GO-QoL der GO-Augenerkrankung zu beurteilen. Vor dem Screening wurde beim 2. Besuch (1 Woche + 3 Tage), beim 3. Besuch (6 Wochen + 3 Tage) und beim 4. Besuch (12 Wochen + 3 Tage) Blut zur Sicherheitsbewertung entnommen. Beim 2. Besuch (1 Wochenende + 3 Tage) und beim 4. Besuch (12 Wochen + 3) wurde Blut zur Bestimmung der Rapamycin-Plasmakonzentration entnommen. Nach einer zufälligen Zuordnung beim ersten Besuch (0 Wochen), beim dritten Besuch (6 Wochen + 3) und beim fünften Besuch (24 Wochen + 3 Tage) wurden Proben für die Mechanismusforschung gesammelt.

Wenn der Patient während der Studie eine visusbedrohende GO oder andere Zustände entwickelte, musste er die Studie abbrechen.

Forschungsobjekte:

Insgesamt 140 unbehandelte Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver GO (mittelschwer: 2021 EUGOGO CSS-Einstufungskriterien; aktives Stadium (CAS) ≥ 3) im Alter von 18 bis 70 Jahren.

Datenanalyse: Hauptzielanalyse: Fassen Sie die Anzahl und den Prozentsatz der ansprechenden Fälle nach 24 Behandlungswochen unter Verwendung eines logistischen Regressionsanalysemodells mit der Versuchsgruppe als festem Effekt zusammen, vergleichen Sie den Unterschied in der Compliance-Rate zwischen den Gruppen und berechnen Sie ihn Odds Ratio und 95 % Konfidenzintervall.

Sekundäre Zielanalyse: Das logistische Regressionsanalysemodell wurde weiterhin für die kategorialen Variablen im sekundären Ziel verwendet, und das Kovarianzanalysemodell wurde für kontinuierliche Variablen wie Proptosis, GO-QoL, Augeninnendruck und orbitales Inhaltsvolumen (geschätzt durch MRT) verwendet ). (ANCOVA)-Analyse.

Sicherheitsbewertung: Analyse von Sicherheitsindikatoren basierend auf einem Sicherheitsanalyseset, einschließlich unerwünschter Ereignisse, Labortests, körperlicher Untersuchung der Vitalfunktionen (einschließlich Gewicht) und Elektrokardiogramm usw.

Bestimmung der Stichprobengröße:

Die effektive Rate von MMF in Kombination mit Methylprednisolon bei der Behandlung von GO betrug 71 %, und wir nahmen an, dass die effektive Rate von Rapamycin in Kombination mit Methylprednisolon 75 % betrug. β = 0,2, α = 0,05, die effektive Rate der Methylprednisolon-Behandlungsgruppe beträgt etwa 50 %, und die effektive Rate von Methylprednisolon in Kombination mit der Rapamycin-Behandlungsgruppe beträgt etwa 75 %. Bei einer voreingestellten Loss-to-Follow-up-Rate von 30 % ist geplant, 140 Patienten aufzunehmen, 70 in jeder Behandlungsgruppe.