Rapamycin Plus Methylprednisolon versus Methylprednisolon alene i aktiv, moderat til svær Graves' orbitopati.

Projektgrundlag:

Thyreoidea-associeret oftalmopati (GO), en synstruende autoimmun sygdom, er den mest almindelige ekstrathyroidale manifestation af Graves sygdom. På nuværende tidspunkt er GO-behandling stadig domineret af hormonbehandling. Fra 2010 til 2018 var den effektive frekvens af GO-hormonchok under moderat til svær aktivitet på vores hospital omkring 52 %. Den langsigtede massive brug af hormoner kan føre til iatrogent Cushings syndrom, mavesår, søvnløshed, vrangforestillinger, unormal adfærd, patologiske frakturer og sekundære infektioner. Derfor påvirker GO, uanset selve sygdommen eller behandlingsmetoden, patienternes fysiske og psykiske helbred alvorligt, og optimering af den eksisterende diagnose og behandlingsplan har altid været et forskningsmæssigt hotspot på området. Autoimmunitetsinduceret inflammatorisk respons øgede orbital ekstracellulær matrixsekretion, og øget fedtvolumen er hjørnestenene i patogenesen af ​​GO. Tidligere undersøgelser har vist, at PI3K-AKT-mTOR-vejen er involveret i syntesen og sekretionen af ​​ekstracellulær matrix og adipogenese i orbitale fibroblaster. Vi har vist, at RAPA kan hæmme orbital kollagen og fedtaflejring i en tidligere hyperthyroid exophthalmos musemodel. I en anden lille prøve (20 patienter) undersøgelse af refraktære GD-patienter blev det også bekræftet, at methimazol kombineret med RAPA effektivt kan reducere thyreoideahormonniveauer, forkorte lægemiddeltilbagetrækningstiden og genoprette Th17 sammenlignet med methimazol alene. /Treg balance. Samtidig var der ingen bivirkninger hos patienterne i op til 1 års opfølgning. Derfor har denne undersøgelse til hensigt at udføre storstilet klinisk forskning baseret på den tidligere lille stikprøveforskning. I alt 140 patienter med GO blev indskrevet fra endokrinologisk klinik på vores hospital og andre hospitaler og blev tilfældigt opdelt i to grupper. De blev behandlet med henholdsvis methylprednisolonpuls alene og methylprednisolonpuls kombineret med rapamycin. De kliniske og immunologiske indikatorer blev brugt til at evaluere effekten af ​​RAPA på GO-patienter. Effektivitet og sikkerhed, der bringer nyt håb til GO-patienter.

Forskningsformål:

At sammenligne effektiviteten og sikkerheden af ​​rapamycin 2 mg/dag oralt i 24 uger kombineret med methylprednisolon pulsterapi og methylprednisolon pulsterapi alene i behandlingen af ​​moderat til svær aktiv øjensygdom.

hovedmål: Rapamycin 2 mg/dag oralt*24 uger kombineret med methylprednisolon pulsbehandling og methylprednisolon pulsbehandling alene ved moderat til svær aktiv GO var effektiv og sikker efter 24 uger.

Sekundære mål:

1. Den effektive hastighed af rapamycin kombineret med methylprednisolon puls og methylprednisolon puls i behandlingen af ​​moderat til svær aktiv GO efter 36 uger;
2. Ved 36 uger, gentagelseshyppigheden af ​​GO i moderat til svær aktiv fase i behandlingen af ​​rapamycin kombineret med methylprednisolon puls og methylprednisolon puls terapi;
3. Efter 24 uger, virkningerne af rapamycin og methylprednisolon på GO exophthalmos, CAS, GO-QoL, intraokulært tryk, orbitalindholdsvolumen (estimeret ved MR), øjenspaltebredde, øjenbevægelse, synsstyrke, virkningen af ​​TRAb.
4. 36 ugers rapamycin og methylprednisolon shock på GO exophthalmos, CAS, GO-QoL, intraokulært tryk, orbitalt indholdsvolumen (estimeret ved MR), øjenspaltebredde, øjenbevægelse, synsstyrke, effekten af ​​TRAb.

Udforsk mål:

1. At udforske effekten af ​​rapamycin kombineret med methylprednisolon-pulsterapi på Th1, Th2, Th17 og andre effektor-T-celler og immunregulerende Treg-celler hos GO-patienter;
2. At udforske effekten af ​​rapamycin kombineret med methylprednisolon puls på OF adipogenese og ekstracellulær matrix sekretion.

Denne undersøgelse var en multicenter, randomiseret, kontrolleret undersøgelse. Undersøgelsesdesign: Undersøgelsen var opdelt i fire faser: screeningsperiode, kombinationsperiode med to lægemidler, monoterapiperiode og opfølgningsperiode.

Screeningsperiode: Forsøg - 1-0 uger. I henhold til inklusionskriterierne og eksklusionskriterierne blev patienter med moderat til svær aktiv GO, der opfyldte forskningskravene, udvalgt som forskningsobjekter. Efter at have indhentet informeret samtykke fra patienterne, blev forskningsobjekterne tilfældigt tildelt kontrolgruppen og forsøgsgruppen i forholdet 1:1. Før formel behandling blev perifert blod opsamlet til bestemmelse af immunceller og adipogenesemarkører.

Dual-drug behandlingsperiode: Uge 1 til uge 12 af undersøgelsen. Kontrolgruppen fik methylprednisolon-chokkontrol. Eksperimentel gruppe: Baseret på methylprednisolon pulsbehandling blev der givet oral administration af rapamycin 2 mg/dag.

Monoterapiperiode: Fra den 13. uge til den 24. uge af undersøgelsen ophørte alle forsøgspersoner med methylprednisolon-pulsbehandling. Forsøgsgruppen fortsatte med at tage rapamycin 2 mg oralt.

Opfølgningsperiode: Uge 25 til uge 36. Opfølgning observerede forbedringen af ​​GO øjenaktivitet, sværhedsgrad og livskvalitet hos patienter.

Methylprednisolon pulsbehandlingsregime: Methylprednisolon 500 mg/uge*6 uger + 250 mg/uge*6 uger, den kumulative dosis af methylprednisolon er 4,5 g. Protonpumpehæmmere og D-vitamin og calcium blev givet efter behov under den dobbelte lægemiddelbehandlingsperiode. Opfølgning i uge 0, uge ​​6, uge ​​12, uge ​​24 og uge 36 for at vurdere GO øjensygdomsaktivitet, sværhedsgrad og forbedring af GO-QoL. Før screeningen blev der udtaget blod ved 2. besøg (1 uge + 3 dage), 3. besøg (6 uger + 3 dage) og 4. besøg (12 uger + 3 dage) til sikkerhedsvurdering. Ved 2. besøg (1 weekend + 3 dage) og 4. besøg (12 uger + 3) blev der udtaget blod til bestemmelse af plasmakoncentrationen af ​​rapamycin. Efter en tilfældig tildeling ved det første besøg (0 uger), det tredje besøg (6 uger + 3) og det femte besøg (24 uger + 3 dage), blev prøver indsamlet til mekanismeforskning.

Hvis patienten under undersøgelsen udviklede synstruende GO eller andre tilstande, skulle de trække sig fra undersøgelsen.

Forskningsobjekter:

I alt 140 ubehandlede patienter med moderat til svær aktiv GO (moderat-svær: 2021 EUGOGO CSS-klassificeringskriterier; aktivt stadium (CAS) ≥ 3), i alderen 18-70 år.

dataanalyse: Hovedformålsanalyse: Opsummer antallet og procentdelen af ​​responderende tilfælde ved 24 ugers behandling, ved hjælp af en logistisk regressionsanalysemodel, med forsøgsgruppen som den faste effekt, sammenlign forskellen i complianceraten mellem grupperne, og beregn dens Oddsforhold og 95 % konfidensinterval.

Sekundær objektiv analyse: Den logistiske regressionsanalysemodel blev stadig brugt til de kategoriske variable i det sekundære mål, og kovariansanalysemodellen blev brugt til kontinuerte variabler såsom proptose, GO-QoL, intraokulært tryk og orbitalt indholdsvolumen (estimeret ved MRI) ). (ANCOVA) analyse.

Sikkerhedsevaluering: Analyse af sikkerhedsindikatorer baseret på sikkerhedsanalysesæt, herunder uønskede hændelser, laboratorietests, fysisk undersøgelse af vitale tegn (inklusive vægt) og elektrokardiogram mv.

Bestemmelse af prøvestørrelse:

Den effektive andel af MMF kombineret med methylprednisolon i behandlingen af ​​GO var 71 %, og vi antog, at den effektive andel af rapamycin kombineret med methylprednisolon var 75 %. β=0,2, α=0,05, den effektive hastighed af methylprednisolonbehandlingsgruppen er ca. 50%, og den effektive hastighed af methylprednisolon kombineret med rapamycinbehandlingsgruppen er ca. 75%. Med en forudindstillet tab til opfølgning på 30 % er det planlagt at indskrive 140 patienter, 70 i hver behandlingsgruppe.