Rapamicina più metilprednisolone contro metilprednisolone da solo nell'orbitopatia di Graves attiva, da moderata a grave.

Base del progetto:

L'oftalmopatia associata alla tiroide (GO), una malattia autoimmune pericolosa per la vista, è la manifestazione extratiroidea più comune della malattia di Graves. Al momento, il trattamento della GO è ancora dominato dalla terapia ormonale. Dal 2010 al 2018, il tasso effettivo di shock dell'ormone GO durante l'attività da moderata a grave nel nostro ospedale è stato di circa il 52%. L'uso massiccio a lungo termine di ormoni può portare alla sindrome di Cushing iatrogena, all'ulcera peptica, all'insonnia, ai deliri, al comportamento anormale, alle fratture patologiche e alle infezioni secondarie. Pertanto, indipendentemente dalla malattia stessa o dal metodo di trattamento, la OB influisce seriamente sulla salute fisica e mentale dei pazienti e l'ottimizzazione della diagnosi esistente e del piano di trattamento è sempre stata un punto caldo della ricerca nel campo. La risposta infiammatoria indotta dall'autoimmunità ha aumentato la secrezione della matrice extracellulare orbitale e l'aumento del volume del grasso sono i capisaldi della patogenesi della GO. Precedenti studi hanno dimostrato che la via PI3K-AKT-mTOR è coinvolta nella sintesi e nella secrezione della matrice extracellulare e nell'adipogenesi nei fibroblasti orbitali. Abbiamo dimostrato che RAPA può inibire il collagene orbitale e la deposizione di grasso in un precedente modello murino di esoftalmo ipertiroideo. In un altro studio su un piccolo campione (20 pazienti) di pazienti GD refrattari, è stato anche confermato che il metimazolo combinato con RAPA può ridurre efficacemente i livelli di ormone tiroideo, ridurre il tempo di sospensione del farmaco e ripristinare Th17 rispetto al solo metimazolo. /Saldo Treg. Allo stesso tempo, non ci sono state reazioni avverse nei pazienti fino a 1 anno di follow-up. Pertanto, questo studio intende svolgere una ricerca clinica su larga scala basata sulla precedente ricerca su piccoli campioni. Un totale di 140 pazienti con OB sono stati arruolati dalla clinica endocrinologica del nostro ospedale e da altri ospedali e sono stati divisi casualmente in due gruppi. Sono stati trattati rispettivamente con impulso di metilprednisolone da solo e impulso di metilprednisolone combinato con rapamicina. Gli indicatori clinici e immunologici sono stati utilizzati per valutare l'effetto del RAPA sui pazienti affetti da GO. Efficacia e sicurezza, portando nuova speranza ai pazienti affetti da GO.

Finalità della ricerca:

Confrontare l'efficacia e la sicurezza della rapamicina 2 mg/die per via orale per 24 settimane in combinazione con la terapia pulsata con metilprednisolone e la sola terapia pulsata con metilprednisolone nel trattamento della malattia oculare attiva da moderata a grave.

target principale: rapamicina 2 mg/die per via orale*24 settimane in combinazione con la terapia pulsata con metilprednisolone e la terapia pulsata con metilprednisolone da sola nella OB attiva da moderata a grave è risultata efficace e sicura a 24 settimane.

Obiettivi secondari:

1. Il tasso effettivo di rapamicina combinato con metilprednisolone pulse e metilprednisolone pulse nel trattamento della OB attiva da moderata a grave a 36 settimane;
2. A 36 settimane, il tasso di recidiva di OB in fase attiva da moderata a grave nel trattamento della rapamicina in combinazione con il polso di metilprednisolone e la terapia del polso di metilprednisolone;
3. A 24 settimane, gli effetti della rapamicina e del metilprednisolone su GO esoftalmo, CAS, GO-QoL, pressione intraoculare, volume del contenuto orbitale (stimato dalla risonanza magnetica), larghezza della fessura dell'occhio, movimento degli occhi, acuità visiva, impatto del TRAb.
4. 36 settimane di shock rapamicina e metilprednisolone su GO esoftalmo, CAS, GO-QoL, pressione intraoculare, volume del contenuto orbitale (stimato dalla risonanza magnetica), larghezza della fessura dell'occhio, movimento degli occhi, acuità visiva, effetto di TRAb.

Esplora gli obiettivi:

1. Per esplorare l'effetto della rapamicina combinata con la terapia pulsata con metilprednisolone su cellule Th1, Th2, Th17 e altre cellule T effettrici e cellule Treg regolatrici immunitarie in pazienti affetti da GO;
2. Per esplorare l'effetto della rapamicina combinata con l'impulso di metilprednisolone sull'adipogenesi OF e sulla secrezione della matrice extracellulare.

Questo studio era uno studio multicentrico, randomizzato e controllato. Disegno dello studio: lo studio è stato suddiviso in quattro fasi: periodo di screening, periodo di combinazione di due farmaci, periodo di monoterapia e periodo di follow-up.

Periodo di screening: Esperimento-1-0 settimane. In base ai criteri di inclusione e ai criteri di esclusione, i pazienti con OB attiva da moderata a grave che soddisfacevano i requisiti di ricerca sono stati selezionati come oggetti di ricerca. Dopo aver ottenuto il consenso informato dei pazienti, gli oggetti di ricerca sono stati assegnati in modo casuale al gruppo di controllo e al gruppo sperimentale in un rapporto di 1:1. Prima del trattamento formale, è stato raccolto sangue periferico per la determinazione delle cellule immunitarie e dei marcatori di adipogenesi.

Periodo di trattamento con due farmaci: dalla settimana 1 alla settimana 12 dello studio. Al gruppo di controllo è stato somministrato il controllo dello shock con metilprednisolone. Gruppo sperimentale: sulla base della terapia pulsata con metilprednisolone, è stata somministrata la somministrazione orale di rapamicina 2 mg/die.

Periodo in monoterapia: dalla 13a alla 24a settimana dello studio, tutti i soggetti hanno interrotto la terapia pulsata con metilprednisolone. Il gruppo sperimentale ha continuato ad assumere rapamicina 2 mg per via orale.

Periodo di follow-up: dalla settimana 25 alla settimana 36. Il follow-up ha osservato il miglioramento dell'attività oculare della GO, della gravità e della qualità della vita nei pazienti.

Regime di terapia del polso con metilprednisolone: ​​Metilprednisolone 500 mg/settimana*6 settimane + 250 mg/settimana*6 settimane, la dose cumulativa di metilprednisolone è di 4,5 g. Gli inibitori della pompa protonica e la vitamina D e il calcio sono stati somministrati secondo necessità durante il periodo di terapia a doppio farmaco. Follow-up alla settimana 0, alla settimana 6, alla settimana 12, alla settimana 24 e alla settimana 36 per valutare l'attività, la gravità e il miglioramento della GO-QoL della malattia oculare della OB. Prima dello screening, il sangue è stato raccolto alla 2a visita (1 settimana + 3 giorni), alla 3a visita (6 settimane + 3 giorni) e alla 4a visita (12 settimane + 3 giorni) per la valutazione della sicurezza. Alla 2a visita (1 fine settimana + 3 giorni) e alla 4a visita (12 settimane + 3), è stato prelevato il sangue per la determinazione della concentrazione plasmatica di rapamicina. Dopo un'assegnazione casuale alla prima visita (0 settimane), alla terza visita (6 settimane + 3) e alla quinta visita (24 settimane + 3 giorni), sono stati raccolti campioni per la ricerca sui meccanismi.

Durante lo studio, se il paziente sviluppava OB minacciosa per la vista o altre condizioni, era tenuto a ritirarsi dallo studio.

Oggetti di ricerca:

Un totale di 140 pazienti non trattati con OB attiva da moderata a grave (moderata-severa: criteri di classificazione CSS 2021 EUGOGO; stadio attivo (CAS) ≥ 3), di età compresa tra 18 e 70 anni.

analisi dei dati: Analisi dell'obiettivo principale: riassumere il numero e la percentuale di casi che hanno risposto a 24 settimane di trattamento, utilizzando un modello di analisi di regressione logistica, con il gruppo sperimentale come effetto fisso, confrontare la differenza nel tasso di compliance tra i gruppi e calcolarne il Odds ratio e intervallo di confidenza al 95%.

Analisi dell'obiettivo secondario: il modello di analisi della regressione logistica è stato ancora utilizzato per le variabili categoriche nell'obiettivo secondario e il modello di analisi della covarianza è stato utilizzato per variabili continue come proptosi, GO-QoL, pressione intraoculare e volume del contenuto orbitale (stimato mediante MRI ). (ANCOVA) analisi.

Valutazione della sicurezza: analisi degli indicatori di sicurezza basata su set di analisi della sicurezza, inclusi eventi avversi, test di laboratorio, esame fisico dei segni vitali (compreso il peso) ed elettrocardiogramma, ecc.

Determinazione della dimensione del campione:

Il tasso effettivo di MMF combinato con metilprednisolone nel trattamento della OB era del 71% e abbiamo ipotizzato che il tasso effettivo di rapamicina combinato con metilprednisolone fosse del 75%. β=0,2, α=0,05, il tasso effettivo del gruppo di trattamento con metilprednisolone è di circa il 50% e il tasso effettivo di metilprednisolone combinato con il gruppo di trattamento con rapamicina è di circa il 75%. Con un tasso preimpostato di perdita al follow-up del 30%, si prevede di arruolare 140 pazienti, 70 in ciascun gruppo di trattamento.