雷帕霉素加甲泼尼龙与甲泼尼龙单独治疗活动性、中度至重度格雷夫斯眼眶病。

项目依据：

甲状腺相关性眼病 (GO) 是一种威胁视力的自身免疫性疾病，是 Graves 病最常见的甲状腺外表现。 目前GO治疗仍以激素治疗为主。 2010-2018年我院中重度活动期间GO激素休克有效率约为52%。 长期大量使用激素可导致医源性库欣综合征、消化性溃疡、失眠、妄想、行为异常、病理性骨折、继发感染等。 因此，无论是疾病本身还是治疗方法，GO都严重影响着患者的身心健康，优化现有的诊疗方案一直是该领域的研究热点。 自身免疫诱导的炎症反应增加眼眶细胞外基质分泌，脂肪体积增加是 GO 发病机制的基石。 以往的研究表明，PI3K-AKT-mTOR通路参与细胞外基质的合成和分泌以及眼眶成纤维细胞的脂肪生成。 我们已经证明 RAPA 可以抑制先前甲状腺功能亢进症小鼠模型中的眼眶胶原蛋白和脂肪沉积。 在另一项针对难治性GD患者的小样本（20例）研究中，也证实甲巯咪唑联合RAPA与单用甲巯咪唑相比，可有效降低甲状腺激素水平，缩短停药时间，恢复Th17。 /Treg 平衡。 同时，在长达1年的随访中，患者均未出现不良反应。 因此，本研究拟在前期小样本研究的基础上，开展大规模临床研究。 共纳入我院及其他医院内分泌门诊的GO患者140例，随机分为两组。 分别给予单独甲泼尼龙冲击治疗和甲泼尼龙冲击联合雷帕霉素治疗。 临床和免疫学指标用于评价RAPA对GO患者的疗效。 疗效和安全性，给GO患者带来新的希望。

研究目的：

比较雷帕霉素2mg/d口服24周联合甲泼尼龙冲击疗法与单独甲泼尼龙冲击疗法治疗中重度活动性眼病的疗效和安全性。

主要目标：雷帕霉素2mg/天口服*24周联合甲基强的松龙冲击治疗和单独甲基强的松龙冲击治疗中度至重度活动性GO在24周时有效且安全。

次要目标：

1. 36周时雷帕霉素联合甲泼尼龙冲击治疗和甲泼尼龙冲击治疗中重度活动性GO的有效率；
2. 雷帕霉素联合甲泼尼龙冲击治疗和甲泼尼龙冲击治疗中重度活动期GO的36周复发率；
3. 24周时，雷帕霉素和甲基强的松龙对GO突眼、CAS、GO-QoL、眼压、眼眶内容物体积（通过MRI估计）、眼裂宽度、眼球运动、视力、TRAb的影响的影响。
4. 36 周雷帕霉素和甲泼尼龙冲击对 GO 突眼、CAS、GO-QoL、眼压、眼眶内容物体积（通过 MRI 估计）、眼裂宽度、眼球运动、视力、TRAb 的影响。

探索目标：

1. 探讨雷帕霉素联合甲泼尼龙冲击治疗对GO患者Th1、Th2、Th17等效应T细胞和免疫调节性Treg细胞的影响；
2. 探讨雷帕霉素联合甲泼尼龙冲击对OF脂肪形成和细胞外基质分泌的影响。

本研究为多中心、随机、对照研究。 研究设计：研究分为四个阶段：筛选期、双药联合期、单药治疗期和随访期。

筛选期：实验1-0周。 根据纳入标准和排除标准，选择符合研究要求的中重度活动性GO患者作为研究对象。 在征得患者知情同意后,将研究对象按1:1的比例随机分配到对照组和实验组。 在正式治疗前，采集外周血用于免疫细胞和脂肪生成标志物的测定。

双药治疗期：研究的第 1 周至第 12 周。 对照组给予甲泼尼龙休克控制。 实验组：在甲泼尼龙冲击治疗的基础上，口服雷帕霉素2mg/d。

单药治疗期：从研究的第13周到第24周，所有受试者均停止甲泼尼龙冲击治疗。 实验组继续口服雷帕霉素2mg。

随访期：第 25 周至第 36 周。 随访观察患者GO眼球活动、严重程度和生活质量的改善。

甲泼尼龙冲击治疗方案：甲泼尼龙500mg/周*6周+250mg/周*6周，甲泼尼龙累计剂量为4.5g。 双药治疗期间根据需要给予质子泵抑制剂和维生素D及钙剂。 在第 0 周、第 6 周、第 12 周、第 24 周和第 36 周进行随访，以评估 GO 眼病活动、严重程度和 GO-QoL 改善情况。 筛选前，在第2次就诊（1周+3天）、第3次就诊（6周+3天）、第4次就诊（12周+3天）时采血进行安全性评价。 在第 2 次访问（1 个周末 + 3 天）和第 4 次访问（12 周 + 3 天）时，采集血液用于测定雷帕霉素血浆浓度。 在第一次就诊（0 周）、第三次就诊（6 周 + 3 周）和第五次就诊（24 周 + 3 天）随机分配后，收集样本进行机制研究。

在研究期间，如果患者出现威胁视力的 GO 或其他情况，他们将被要求退出研究。

研究对象：

共140例未经治疗的中重度活动性GO患者（中重度：2021 EUGOGO CSS分级标准；活动期（CAS）≥3），年龄18-70岁。

数据分析： 主要目的分析：总结治疗24周时的应答例数及百分比，采用logistic回归分析模型，以实验组为固定效应，比较组间依从率差异，计算其比值比和 95% 置信区间。

次要目标分析：次要目标中的分类变量仍采用logistic回归分析模型，眼球突出、GO-QoL、眼压、眼眶内容物体积（MRI估计）等连续变量采用协方差分析模型). (ANCOVA) 分析。

安全性评价：基于安全性分析集进行安全性指标分析，包括不良事件、实验室检查、生命体征（包括体重）体检、心电图等。

样本量的确定：

MMF联合甲泼尼龙治疗GO的有效率为71%，我们假设雷帕霉素联合甲泼尼龙的有效率为75%。 β=0.2，α=0.05，甲泼尼龙治疗组有效率约为50%，甲泼尼龙联合雷帕霉素治疗组有效率约为75%。 预设失访率为 30%，计划招募 140 名患者，每个治疗组 70 名。