Rapamycin plus methylprednisolon versus methylprednisolon alleen bij actieve, matige tot ernstige graves-orbitopathie.

Projectbasis:

Schildklier-geassocieerde oftalmopathie (GO), een gezichtsbedreigende auto-immuunziekte, is de meest voorkomende extrathyreoïdale manifestatie van de ziekte van Graves. Op dit moment wordt de GO-behandeling nog gedomineerd door hormoontherapie. Van 2010 tot 2018 was het effectieve percentage van GO-hormoonshock tijdens matige tot ernstige activiteit in ons ziekenhuis ongeveer 52%. Langdurig massaal gebruik van hormonen kan leiden tot het iatrogene syndroom van Cushing, maagzweren, slapeloosheid, wanen, abnormaal gedrag, pathologische fracturen en secundaire infecties. Daarom heeft GO, ongeacht de ziekte zelf of de behandelmethode, ernstige gevolgen voor de fysieke en mentale gezondheid van patiënten, en het optimaliseren van de bestaande diagnose en het behandelplan is altijd een onderzoekshotspot in het veld geweest. Auto-immuniteit-geïnduceerde ontstekingsreactie verhoogde orbitale extracellulaire matrixsecretie en verhoogd vetvolume is de hoeksteen van de pathogenese van GO. Eerdere studies hebben aangetoond dat de PI3K-AKT-mTOR-route betrokken is bij de synthese en secretie van extracellulaire matrix en adipogenese in orbitale fibroblasten. We hebben aangetoond dat RAPA orbitale collageen- en vetafzetting kan remmen in een eerder hyperthyroid exophthalmus muismodel. In een andere kleine steekproef (20 patiënten) van refractaire GD-patiënten werd ook bevestigd dat methimazol in combinatie met RAPA de schildklierhormoonspiegels effectief kan verlagen, de ontwenningstijd van geneesmiddelen kan verkorten en Th17 kan herstellen in vergelijking met alleen methimazol. /Treg-balans. Tegelijkertijd waren er geen bijwerkingen bij de patiënten gedurende maximaal 1 jaar follow-up. Daarom is deze studie bedoeld om grootschalig klinisch onderzoek uit te voeren op basis van het eerdere kleine steekproefonderzoek. In totaal werden 140 patiënten met GO ingeschreven vanuit de endocrinologische kliniek van ons ziekenhuis en andere ziekenhuizen en werden willekeurig verdeeld in twee groepen. Ze werden behandeld met respectievelijk methylprednisolonpuls alleen en methylprednisolonpuls gecombineerd met rapamycine. De klinische en immunologische indicatoren werden gebruikt om het effect van RAPA op GO-patiënten te evalueren. Werkzaamheid en veiligheid, nieuwe hoop voor GO-patiënten.

Onderzoeksdoeleinden:

Ter vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid van rapamycine 2 mg/dag oraal gedurende 24 weken in combinatie met pulstherapie met methylprednisolon en alleen pulstherapie met methylprednisolon bij de behandeling van matige tot ernstige actieve oogziekte.

hoofddoel: Rapamycine 2 mg/dag oraal*24 weken gecombineerd met methylprednisolon-pulstherapie en alleen methylprednisolon-pulstherapie bij matige tot ernstige actieve GO was na 24 weken effectief en veilig.

Secundaire doelen:

1. De effectieve snelheid van rapamycine gecombineerd met methylprednisolonpuls en methylprednisolonpuls bij de behandeling van matige tot ernstige actieve GO na 36 weken;
2. Na 36 weken, het recidiefpercentage van GO in matige tot ernstige actieve fase bij de behandeling van rapamycine gecombineerd met methylprednisolonpuls en methylprednisolonpulstherapie;
3. Na 24 weken, de effecten van rapamycine en methylprednisolon op GO exophthalmus, CAS, GO-QoL, intraoculaire druk, orbitaal inhoudsvolume (geschat door MRI), oogspleetbreedte, oogbeweging, gezichtsscherpte, de impact van TRAb.
4. 36 weken rapamycine en methylprednisolon shock op GO exophthalmus, CAS, GO-QoL, intraoculaire druk, orbitaal inhoudsvolume (geschat door MRI), oogspleetbreedte, oogbeweging, gezichtsscherpte, het effect van TRAb.

Ontdek doelen:

1. Onderzoek naar het effect van rapamycine in combinatie met methylprednisolon-pulstherapie op Th1-, Th2-, Th17- en andere effector-T-cellen en immuunregulerende Treg-cellen bij GO-patiënten;
2. Om het effect van rapamycine gecombineerd met methylprednisolonpuls op OF-adipogenese en extracellulaire matrixsecretie te onderzoeken.

Deze studie was een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde studie. Onderzoeksopzet: Het onderzoek was verdeeld in vier fasen: screeningperiode, combinatieperiode met twee geneesmiddelen, monotherapieperiode en follow-upperiode.

Screeningperiode: Experiment-1-0 weken. Volgens de inclusiecriteria en exclusiecriteria werden patiënten met matige tot ernstige actieve GO die voldeden aan de onderzoeksvereisten geselecteerd als onderzoeksobjecten. Na verkregen geïnformeerde toestemming van de patiënten werden de onderzoeksobjecten willekeurig toegewezen aan de controlegroep en de experimentele groep in een verhouding van 1:1. Voorafgaand aan de formele behandeling werd perifeer bloed verzameld voor de bepaling van immuuncellen en adipogenese-markers.

Behandelingsperiode met twee geneesmiddelen: week 1 tot week 12 van het onderzoek. De controlegroep kreeg shockcontrol met methylprednisolon. Experimentele groep: Op basis van methylprednisolonpulstherapie werd orale toediening van rapamycine 2 mg/dag gegeven.

Monotherapieperiode: Van de 13e week tot de 24e week van het onderzoek stopten alle proefpersonen met de pulstherapie met methylprednisolon. De experimentele groep bleef rapamycine 2 mg oraal innemen.

Vervolgperiode: week 25 tot week 36. Follow-up observeerde de verbetering van GO-oogactiviteit, ernst en kwaliteit van leven bij patiënten.

Pulstherapieschema met methylprednisolon: Methylprednisolon 500 mg/week*6 weken + 250 mg/week*6 weken, de cumulatieve dosis methylprednisolon is 4,5 g. Protonpompremmers en vitamine D en calcium werden naar behoefte gegeven tijdens de behandelingsperiode met twee geneesmiddelen. Follow-up in week 0, week 6, week 12, week 24 en week 36 om GO-oogziekteactiviteit, ernst en GO-QoL-verbetering te beoordelen. Voorafgaand aan de screening werd bloed afgenomen bij het 2e bezoek (1 week + 3 dagen), het 3e bezoek (6 weken + 3 dagen) en het 4e bezoek (12 weken + 3 dagen) voor veiligheidsevaluatie. Bij het 2e bezoek (1 weekend + 3 dagen) en het 4e bezoek (12 weken + 3) werd bloed afgenomen voor de bepaling van de rapamycineplasmaconcentratie. Na een willekeurige toewijzing bij het eerste bezoek (0 weken), het derde bezoek (6 weken + 3) en het vijfde bezoek (24 weken + 3 dagen) werden monsters verzameld voor mechanisme-onderzoek.

Als de patiënt tijdens het onderzoek zichtbedreigende GO of andere aandoeningen ontwikkelde, moesten ze zich terugtrekken uit het onderzoek.

Onderzoeksobjecten:

In totaal 140 onbehandelde patiënten met matige tot ernstige actieve GO (matig-ernstig: 2021 EUGOGO CSS-beoordelingscriteria; actief stadium (CAS) ≥ 3), in de leeftijd van 18-70 jaar.

gegevensanalyse: Hoofddoelanalyse: Vat het aantal en het percentage van reagerende gevallen na 24 weken behandeling samen, gebruikmakend van een logistisch regressieanalysemodel, met de experimentele groep als het vaste effect, vergelijk het verschil in therapietrouw tussen groepen en bereken de Odds ratio en 95% betrouwbaarheidsinterval.

Secundaire objectieve analyse: het logistische regressieanalysemodel werd nog steeds gebruikt voor de categorische variabelen in het secundaire doel, en het covariantieanalysemodel werd gebruikt voor continue variabelen zoals proptosis, GO-QoL, intraoculaire druk en orbitaal inhoudsvolume (geschat door MRI ). (ANCOVA) analyse.

Veiligheidsevaluatie: analyse van veiligheidsindicatoren op basis van veiligheidsanalyseset, inclusief bijwerkingen, laboratoriumtests, lichamelijk onderzoek van vitale functies (inclusief gewicht) en elektrocardiogram, enz.

Bepaling van de steekproefomvang:

Het effectieve percentage van MMF in combinatie met methylprednisolon bij de behandeling van GO was 71%, en we gingen ervan uit dat het effectieve percentage van rapamycine in combinatie met methylprednisolon 75% was. β = 0,2, α = 0,05, het effectieve percentage van de methylprednisolon-behandelingsgroep is ongeveer 50% en het effectieve percentage van methylprednisolon in combinatie met de rapamycine-behandelingsgroep is ongeveer 75%. Met een vooraf ingesteld verlies tot follow-uppercentage van 30%, is het de bedoeling om 140 patiënten in te schrijven, 70 in elke behandelingsgroep.