Rapamycin Plus Metyyliprednisoloni vs. metyyliprednisoloni yksin aktiivisessa, kohtalaisessa tai vaikeassa Gravesin orbitopatiassa.

Projektin perusteet:

Kilpirauhaseen liittyvä oftalmopatia (GO), näköä uhkaava autoimmuunisairaus, on Gravesin taudin yleisin kilpirauhasen ulkopuolinen ilmentymä. Tällä hetkellä GO-hoitoa hallitsee edelleen hormonihoito. Vuodesta 2010 vuoteen 2018 GO-hormonishokin tehokas määrä keskivaikean tai vaikean toiminnan aikana sairaalassamme oli noin 52 %. Hormonien pitkäaikainen massiivinen käyttö voi johtaa iatrogeeniseen Cushingin oireyhtymään, peptiseen haavaan, unettomuuteen, harhaluuloihin, epänormaaliin käyttäytymiseen, patologisiin murtumiin ja sekundaarisiin infektioihin. Siksi sairaudesta tai hoitotavasta riippumatta GO vaikuttaa vakavasti potilaiden fyysiseen ja henkiseen terveyteen, ja olemassa olevan diagnoosin ja hoitosuunnitelman optimointi on aina ollut alan tutkimuskohde. Autoimmuniteetin aiheuttama tulehdusvaste lisäsi orbitaalista solunulkoisen matriisin eritystä ja lisääntynyt rasvamäärä on GO:n patogeneesin kulmakiviä. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että PI3K-AKT-mTOR-reitti osallistuu solunulkoisen matriksin synteesiin ja erittymiseen sekä adipogeneesiin orbitaalisissa fibroblasteissa. Olemme osoittaneet, että RAPA voi estää orbitaalista kollageenin ja rasvan kertymistä aikaisemmassa hypertyreoosi exophthalmos-hiirimallissa. Toisessa pienessä otoksessa (20 potilasta) refraktoristen GD-potilaiden tutkimuksessa vahvistettiin myös, että metimatsoli yhdistettynä RAPA:han voi tehokkaasti vähentää kilpirauhashormonitasoja, lyhentää lääkkeiden vieroitusaikaa ja palauttaa Th17:n verrattuna pelkkään metimatsoliin. /Treg-tasapaino. Samaan aikaan potilailla ei esiintynyt haittavaikutuksia enintään 1 vuoden seurannan aikana. Siksi tällä tutkimuksella on tarkoitus tehdä laajamittaista kliinistä tutkimusta aikaisemman pienen otantatutkimuksen pohjalta. Kaikkiaan 140 GO-potilasta otettiin mukaan sairaalamme ja muiden sairaaloiden endokrinologian klinikalta, ja heidät jaettiin satunnaisesti kahteen ryhmään. Niitä käsiteltiin pelkällä metyyliprednisolonipulssilla ja vastaavasti metyyliprednisolonipulssilla yhdistettynä rapamysiiniin. Kliinisiä ja immunologisia indikaattoreita käytettiin arvioimaan RAPA:n vaikutusta GO-potilaisiin. Tehokkuus ja turvallisuus tuovat uutta toivoa GO-potilaille.

Tutkimustarkoitukset:

Vertailla rapamysiinin tehoa ja turvallisuutta suun kautta 2 mg/vrk 24 viikon ajan yhdistettynä metyyliprednisolonipulssihoitoon ja pelkkään metyyliprednisolonipulssihoitoon keskivaikean tai vaikean aktiivisen silmäsairauden hoidossa.

päätavoite: Rapamysiini 2 mg/vrk suun kautta* 24 viikkoa yhdistettynä metyyliprednisolonipulssihoitoon ja metyyliprednisolonipulssihoitoon yksinään keskivaikeassa tai vaikeassa aktiivisessa GO:ssa oli tehokas ja turvallinen 24 viikon kohdalla.

Toissijaiset tavoitteet:

1. Rapamysiinin tehokas nopeus yhdistettynä metyyliprednisolonipulssiin ja metyyliprednisolonipulssiin keskivaikean tai vaikean aktiivisen GO:n hoidossa viikolla 36;
2. Viikon 36 kohdalla GO:n uusiutumisnopeus kohtalaisessa tai vaikeassa aktiivisessa vaiheessa rapamysiinihoidossa yhdistettynä metyyliprednisolonipulssiin ja metyyliprednisolonipulssihoitoon;
3. Viikon 24 kohdalla rapamysiinin ja metyyliprednisolonin vaikutukset GO-eksoftalmiin, CAS:iin, GO-QoL:iin, silmänpaineeseen, kiertoradan sisällön tilavuuteen (arvioitu magneettikuvauksella), silmäraon leveydelle, silmän liikkeille, näöntarkkuuteen, TRAb:n vaikutukseen.
4. 36 viikkoa rapamysiini- ja metyyliprednisoloni-sokkia GO-eksoftalmoksi, CAS, GO-QoL, silmänsisäinen paine, kiertoradan sisällön tilavuus (arvioitu magneettikuvauksella), silmäraon leveys, silmän liike, näöntarkkuus, TRAb:n vaikutus.

Tutustu tavoitteisiin:

1. Selvittää rapamysiinin ja metyyliprednisolonipulssiterapian kanssa yhdistettyä vaikutusta Th1-, Th2-, Th17- ja muihin efektori-T-soluihin ja immuunijärjestelmää sääteleviin Treg-soluihin GO-potilailla;
2. Tutkia rapamysiinin ja metyyliprednisolonipulssin vaikutusta OF-adipogeneesiin ja solunulkoisen matriisin erittymiseen.

Tämä tutkimus oli monikeskustutkimus, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus. Tutkimuksen suunnittelu: Tutkimus jaettiin neljään vaiheeseen: seulontajakso, kahden lääkkeen yhdistelmäjakso, monoterapiajakso ja seurantajakso.

Seulontajakso: Koe-1-0 viikkoa. Tutkimuskohteiksi valittiin mukaanotto- ja poissulkemiskriteerien mukaan tutkimusvaatimukset täyttävät potilaat, joilla oli keskivaikea tai vaikea aktiivinen GO. Potilaiden tietoisen suostumuksen saatuaan tutkimuskohteet jaettiin satunnaisesti kontrolliryhmään ja koeryhmään suhteessa 1:1. Ennen muodollista hoitoa perifeeristä verta kerättiin immuunisolujen ja adipogeneesimarkkerien määrittämiseksi.

Kaksilääkehoitojakso: tutkimuksen viikko 1 - viikko 12. Kontrolliryhmälle annettiin metyyliprednisolonisokkikontrolli. Kokeellinen ryhmä: Metyyliprednisolonipulssihoitoon perustuen annettiin rapamysiiniä 2 mg/vrk suun kautta.

Monoterapiajakso: Tutkimusviikon 13. ja 24. viikon välisenä aikana kaikki koehenkilöt lopettivat metyyliprednisolonipulssihoidon. Koeryhmä jatkoi rapamysiinin ottamista 2 mg suun kautta.

Seurantajakso: Viikko 25 - Viikko 36. Seurannassa havaittiin potilaiden GO-silmätoiminnan, vakavuuden ja elämänlaadun paranemista.

Metyyliprednisolonipulssihoito-ohjelma: Metyyliprednisoloni 500 mg/viikko*6 viikkoa + 250 mg/viikko*6 viikkoa, kumulatiivinen metyyliprednisolonin annos on 4,5 g. Protonipumpun estäjiä sekä D-vitamiinia ja kalsiumia annettiin tarpeen mukaan kaksoislääkehoidon aikana. Seuranta viikolla 0, viikolla 6, viikolla 12, viikolla 24 ja viikolla 36 GO-silmäsairauksien aktiivisuuden, vaikeusasteen ja GO-QoL:n paranemisen arvioimiseksi. Ennen seulontaa otettiin verta 2. käynnillä (1 viikko + 3 päivää), 3. käynnillä (6 viikkoa + 3 päivää) ja 4. käynnillä (12 viikkoa + 3 päivää) turvallisuusarviointia varten. Toisella käynnillä (1 viikonloppu + 3 päivää) ja 4. käynnillä (12 viikkoa + 3) otettiin verta rapamysiinin plasmapitoisuuden määrittämiseksi. Ensimmäisellä käynnillä (0 viikkoa), kolmannella käynnillä (6 viikkoa + 3) ja viidennellä käynnillä (24 viikkoa + 3 päivää) suoritetun satunnaistehtävän jälkeen kerättiin näytteitä mekanismitutkimusta varten.

Tutkimuksen aikana, jos potilaalle kehittyi näköä uhkaava GO tai muita sairauksia, hänen täytyi vetäytyä tutkimuksesta.

Tutkimuskohteet:

Yhteensä 140 hoitamatonta potilasta, joilla on kohtalainen tai vaikea aktiivinen GO (kohtalainen-vaikea: 2021 EUGOGO CSS -luokituskriteerit; aktiivinen vaihe (CAS) ≥ 3), iältään 18-70 vuotta.

data-analyysi: Päätavoitteen analyysi: Tee yhteenveto reagoineiden tapausten lukumäärästä ja prosenttiosuudesta 24 viikon hoidon jälkeen käyttämällä logistista regressioanalyysimallia, jossa koeryhmä on kiinteä vaikutus, vertaa ryhmien välistä hoitomyöntymisasteen eroa ja laske se Todennäköisyyssuhde ja 95 %:n luottamusväli.

Toissijainen tavoiteanalyysi: Logistista regressioanalyysimallia käytettiin edelleen kategorisille muuttujille toissijaisessa tavoitteessa, ja kovarianssianalyysimallia käytettiin jatkuville muuttujille, kuten proptoosi, GO-QoL, silmänpaine ja orbitaalisen sisällön tilavuus (arvioitu magneettikuvauksella). ). (ANCOVA) analyysi.

Turvallisuusarviointi: Turvallisuusindikaattoreiden analyysi turvallisuusanalyysisarjan perusteella, mukaan lukien haittatapahtumat, laboratoriotutkimukset, elintoimintojen fyysinen tutkimus (mukaan lukien paino) ja EKG jne.

Näytteen koon määrittäminen:

MMF:n ja metyyliprednisolonin yhdistetty teho GO:n hoidossa oli 71 %, ja oletimme, että rapamysiinin tehokas määrä yhdistettynä metyyliprednisolonin kanssa oli 75 %. β = 0,2, α = 0,05, metyyliprednisolonihoitoryhmän tehollinen määrä on noin 50 % ja metyyliprednisolonin tehokas määrä yhdistettynä rapamysiinihoitoryhmään on noin 75 %. Ennalta asetetun 30 %:n seurannan menetys on suunniteltu ottamaan mukaan 140 potilasta, 70 kuhunkin hoitoryhmään.