Rapamycin Plus Methylprednisolon Versus Methylprednisolon samotný u aktivní, středně těžké až těžké Gravesovy orbitopatie.

Základ projektu:

Oftalmopatie spojená se štítnou žlázou (GO), zrak ohrožující autoimunitní onemocnění, je nejčastější extratyreoidální manifestací Gravesovy choroby. V současnosti v léčbě GO stále dominuje hormonální terapie. Od roku 2010 do roku 2018 byla efektivní míra GO hormonálního šoku během středně těžké až těžké aktivity v naší nemocnici asi 52 %. Dlouhodobé masivní užívání hormonů může vést k iatrogennímu Cushingovu syndromu, peptickému vředu, nespavosti, bludům, abnormálnímu chování, patologickým zlomeninám a sekundárním infekcím. Proto, bez ohledu na samotnou nemoc nebo metodu léčby, GO vážně ovlivňuje fyzické a duševní zdraví pacientů a optimalizace stávajícího diagnostického a léčebného plánu byla vždy aktivním bodem výzkumu v této oblasti. Autoimunitně indukovaná zánětlivá reakce zvýšila sekreci orbitální extracelulární matrix a zvýšený objem tuku jsou základními kameny patogeneze GO. Předchozí studie ukázaly, že dráha PI3K-AKT-mTOR se účastní syntézy a sekrece extracelulární matrix a adipogeneze v orbitálních fibroblastech. Prokázali jsme, že RAPA může inhibovat orbitální kolagen a ukládání tuku v předchozím myším modelu s exoftalmem hypertyreózy. V dalším malém vzorku (20 pacientů) studii refrakterních pacientů s GD bylo také potvrzeno, že methimazol v kombinaci s RAPA může účinně snížit hladiny hormonů štítné žlázy, zkrátit dobu vysazení léku a obnovit Th17 ve srovnání s methimazolem samotným. /Treg zůstatek. Zároveň se u pacientů během až 1 roku sledování nevyskytly žádné nežádoucí účinky. Záměrem této studie je proto provést rozsáhlý klinický výzkum založený na předchozím výzkumu na malém vzorku. Z endokrinologické ambulance naší nemocnice a dalších nemocnic bylo zařazeno celkem 140 pacientů s GO, kteří byli náhodně rozděleni do dvou skupin. Byli léčeni samotným methylprednisolonovým pulzem a methylprednisolonovým pulzem kombinovaným s rapamycinem. Klinické a imunologické ukazatele byly použity k hodnocení účinku RAPA na pacienty s GO. Účinnost a bezpečnost, přináší novou naději pacientům s GO.

Výzkumné účely:

Porovnat účinnost a bezpečnost rapamycinu 2 mg/den perorálně po dobu 24 týdnů v kombinaci s pulzní terapií methylprednisolonem a pulzní terapií methylprednisolonem samotnou při léčbě středně těžkého až těžkého aktivního očního onemocnění.

hlavní cíl: Rapamycin 2 mg/den perorálně*24 týdnů v kombinaci s pulzní terapií methylprednisolonem a pulzní terapií methylprednisolonem samotnou u středně těžké až těžké aktivní GO byl účinný a bezpečný ve 24. týdnu.

Sekundární cíle:

1. Účinná rychlost rapamycinu v kombinaci s methylprednisolonovým pulzem a methylprednisolonovým pulzem při léčbě středně těžké až těžké aktivní GO ve 36. týdnu;
2. Ve 36. týdnu míra recidivy GO ve středně těžkém až těžkém aktivním stadiu při léčbě rapamycinem v kombinaci s methylprednisolonovou pulzní terapií a methylprednisolonovou pulzní terapií;
3. Ve 24. týdnu účinky rapamycinu a methylprednisolonu na GO exoftalmus, CAS, GO-QoL, nitrooční tlak, objem obsahu orbity (odhadem MRI), šířku oční štěrbiny, pohyb oka, zrakovou ostrost, vliv TRAb.
4. 36 týdnů rapamycinového a methylprednisolonového šoku na GO exophthalmos, CAS, GO-QoL, nitrooční tlak, objem obsahu orbity (odhadem MRI), šířka rozštěpu oka, pohyb oka, zraková ostrost, účinek TRAb.

Prozkoumat cíle:

1. Prozkoumat účinek rapamycinu kombinovaného s pulzní terapií methylprednisolonem na Th1, Th2, Th17 a další efektorové T buňky a imunitní regulační Treg buňky u pacientů s GO;
2. Prozkoumat účinek rapamycinu v kombinaci s pulzem methylprednisolonu na adipogenezi OF a sekreci extracelulární matrix.

Tato studie byla multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná studie. Uspořádání studie: Studie byla rozdělena do čtyř fází: období screeningu, období duální kombinace léků, období monoterapie a období sledování.

Období screeningu: Experiment-1-0 týdnů. Podle kritérií pro zařazení a kritérií pro vyloučení byli jako objekty výzkumu vybráni pacienti se středně těžkou až těžkou aktivní GO, kteří splnili požadavky výzkumu. Po získání informovaného souhlasu pacientů byly výzkumné objekty náhodně rozděleny do kontrolní skupiny a experimentální skupiny v poměru 1:1. Před formální léčbou byla odebrána periferní krev pro stanovení imunitních buněk a markerů adipogeneze.

Období léčby dvěma léky: týden 1 až týden 12 studie. Kontrolní skupině byl podán methylprednisolon jako kontrola šoku. Experimentální skupina: Na základě pulzní terapie methylprednisolonem byla podávána perorální aplikace rapamycinu 2 mg/den.

Období monoterapie: Od 13. týdne do 24. týdne studie všechny subjekty přerušily pulzní terapii methylprednisolonem. Experimentální skupina pokračovala v perorálním užívání rapamycinu 2 mg.

Období sledování: 25. až 36. týden. Sledování pozorovalo zlepšení GO oční aktivity, závažnosti a kvality života u pacientů.

Režim pulzní terapie methylprednisolonem: Methylprednisolon 500 mg/týden*6 týdnů + 250 mg/týden*6 týdnů, kumulativní dávka methylprednisolonu je 4,5 g. Inhibitory protonové pumpy a vitamin D a vápník byly podávány podle potřeby během období duální léčby. Sledování v týdnu 0, týdnu 6, týdnu 12, týdnu 24 a týdnu 36 k posouzení aktivity, závažnosti GO-QoL a zlepšení GO-QoL. Před screeningem byla odebrána krev při 2. návštěvě (1 týden + 3 dny), 3. návštěvě (6 týdnů + 3 dny) a 4. návštěvě (12 týdnů + 3 dny) pro hodnocení bezpečnosti. Při 2. návštěvě (1 víkend + 3 dny) a 4. návštěvě (12 týdnů + 3) byla odebrána krev pro stanovení plazmatické koncentrace rapamycinu. Po náhodném přiřazení při první návštěvě (0 týdnů), třetí návštěvě (6 týdnů + 3) a páté návštěvě (24 týdnů + 3 dny) byly odebrány vzorky pro výzkum mechanismu.

Pokud se v průběhu studie u pacienta rozvinula GO ohrožující zrak nebo jiné stavy, bylo požadováno, aby ze studie odstoupil.

Předměty výzkumu:

Celkem 140 neléčených pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní GO (středně těžká: klasifikační kritéria 2021 EUGOGO CSS; aktivní stadium (CAS) ≥ 3), ve věku 18–70 let.

analýza dat: Hlavní cílová analýza: Shrňte počet a procento reagujících případů po 24 týdnech léčby pomocí modelu logistické regresní analýzy s experimentální skupinou jako fixním efektem, porovnejte rozdíl v míře compliance mezi skupinami a vypočítejte jeho Poměr šancí a 95% interval spolehlivosti.

Analýza sekundárního cíle: Model logistické regresní analýzy byl stále používán pro kategorické proměnné v sekundárním cíli a model kovarianční analýzy byl použit pro kontinuální proměnné, jako je proptóza, GO-QoL, nitrooční tlak a objem orbitálního obsahu (odhadované pomocí MRI ). (ANCOVA) analýza.

Hodnocení bezpečnosti: Analýza ukazatelů bezpečnosti na základě souboru analýzy bezpečnosti, včetně nežádoucích účinků, laboratorních testů, fyzikálního vyšetření vitálních funkcí (včetně hmotnosti) a elektrokardiogramu atd.

Určení velikosti vzorku:

Účinná míra MMF v kombinaci s methylprednisolonem v léčbě GO byla 71 % a předpokládali jsme, že účinná míra rapamycinu v kombinaci s methylprednisolonem byla 75 %. p = 0,2, a = 0,05, efektivní podíl skupiny léčené methylprednisolonem je přibližně 50 % a účinný podíl methylprednisolonu v kombinaci se skupinou léčenou rapamycinem je přibližně 75 %. S přednastavenou mírou ztráty do sledování 30 % je plánováno zařazení 140 pacientů, 70 v každé léčebné skupině.