Rapamycine plus méthylprednisolone versus méthylprednisolone seule dans l'orbitopathie de Graves active, modérée à sévère.

Base du projet :

L'ophtalmopathie associée à la thyroïde (GO), une maladie auto-immune menaçant la vision, est la manifestation extrathyroïdienne la plus courante de la maladie de Basedow. A l'heure actuelle, le traitement GO est encore dominé par l'hormonothérapie. De 2010 à 2018, le taux effectif de choc hormonal GO lors d'une activité modérée à sévère dans notre hôpital était d'environ 52%. L'utilisation massive d'hormones à long terme peut entraîner un syndrome de Cushing iatrogène, un ulcère peptique, des insomnies, des délires, un comportement anormal, des fractures pathologiques et des infections secondaires. Par conséquent, quelle que soit la maladie elle-même ou la méthode de traitement, GO affecte gravement la santé physique et mentale des patients, et l'optimisation du diagnostic et du plan de traitement existants a toujours été un point chaud de la recherche dans le domaine. La réponse inflammatoire induite par l'auto-immunité a augmenté la sécrétion de la matrice extracellulaire orbitale et l'augmentation du volume de graisse est la pierre angulaire de la pathogenèse de GO. Des études antérieures ont montré que la voie PI3K-AKT-mTOR est impliquée dans la synthèse et la sécrétion de la matrice extracellulaire et de l'adipogenèse dans les fibroblastes orbitaux. Nous avons démontré que RAPA peut inhiber le dépôt orbital de collagène et de graisse dans un précédent modèle de souris exophtalmie hyperthyroïdienne. Dans une autre étude sur un petit échantillon (20 patients) de patients GD réfractaires, il a également été confirmé que le méthimazole combiné à RAPA peut réduire efficacement les niveaux d'hormones thyroïdiennes, raccourcir le temps de sevrage du médicament et restaurer le Th17 par rapport au méthimazole seul. /Équilibre Treg. Dans le même temps, il n'y a eu aucun effet indésirable chez les patients pendant jusqu'à 1 an de suivi. Par conséquent, cette étude vise à mener une recherche clinique à grande échelle basée sur la recherche précédente sur un petit échantillon. Un total de 140 patients atteints de GO ont été recrutés à partir de la clinique d'endocrinologie de notre hôpital et d'autres hôpitaux et ont été répartis au hasard en deux groupes. Ils ont été traités respectivement avec de la méthylprednisolone pulsée seule et de la méthylprednisolone pulsée associée à de la rapamycine. Les indicateurs cliniques et immunologiques ont été utilisés pour évaluer l'effet de RAPA sur les patients GO. Efficacité et sécurité, apportant un nouvel espoir aux patients GO.

Objectifs de recherche :

Comparer l'efficacité et l'innocuité de la rapamycine 2 mg/jour par voie orale pendant 24 semaines associée à une thérapie pulsée à la méthylprednisolone et à la thérapie pulsée à la méthylprednisolone seule dans le traitement des maladies oculaires actives modérées à sévères.

cible principale : la rapamycine 2 mg/jour par voie orale*24 semaines associée à une thérapie pulsée à la méthylprednisolone et à une thérapie pulsée à la méthylprednisolone seule dans les GO actifs modérés à sévères était efficace et sans danger à 24 semaines.

Objectifs secondaires :

1. Le taux effectif de rapamycine associée au pulse de méthylprednisolone et au pulse de méthylprednisolone dans le traitement des GO actifs modérés à sévères à 36 semaines ;
2. À 36 semaines, le taux de récidive de GO en stade actif modéré à sévère dans le traitement de la rapamycine associée à la méthylprednisolone pulsée et à la méthylprednisolone pulsée ;
3. A 24 semaines, les effets de la rapamycine et de la méthylprednisolone sur l'exophtalmie GO, le CAS, la GO-QoL, la pression intraoculaire, le volume du contenu orbitaire (estimé par IRM), la largeur de la fente oculaire, les mouvements oculaires, l'acuité visuelle, l'impact des TRAb.
4. 36 semaines de choc à la rapamycine et à la méthylprednisolone sur GO exophtalmie, CAS, GO-QoL, pression intraoculaire, volume du contenu orbitaire (estimé par IRM), largeur de la fente oculaire, mouvement des yeux, acuité visuelle, effet des TRAb.

Explorer les objectifs :

1. Explorer l'effet de la rapamycine associée à une thérapie pulsée à la méthylprednisolone sur les lymphocytes Th1, Th2, Th17 et d'autres lymphocytes T effecteurs et sur les cellules Treg immunorégulatrices chez les patients GO ;
2. Explorer l'effet de la rapamycine associée à la pulsation de méthylprednisolone sur l'adipogenèse OF et la sécrétion de la matrice extracellulaire.

Cette étude était une étude multicentrique, randomisée et contrôlée. Conception de l'étude : L'étude a été divisée en quatre phases : période de dépistage, période de combinaison de deux médicaments, période de monothérapie et période de suivi.

Période de dépistage : Expérience-1-0 semaines. Selon les critères d'inclusion et les critères d'exclusion, les patients atteints de GO actif modéré à sévère qui répondaient aux exigences de la recherche ont été sélectionnés comme objets de recherche. Après avoir obtenu le consentement éclairé des patients, les objets de recherche ont été assignés au hasard au groupe témoin et au groupe expérimental dans un rapport de 1:1. Avant le traitement formel, le sang périphérique a été prélevé pour la détermination des cellules immunitaires et des marqueurs de l'adipogenèse.

Période de traitement à double médicament : semaine 1 à semaine 12 de l'étude. Le groupe témoin a reçu un contrôle de choc à la méthylprednisolone. Groupe expérimental : sur la base d'une thérapie pulsée à la méthylprednisolone, l'administration orale de rapamycine 2 mg/jour a été administrée.

Période de monothérapie : De la 13e à la 24e semaine de l'étude, tous les sujets ont arrêté le traitement par impulsions de méthylprednisolone. Le groupe expérimental a continué à prendre de la rapamycine 2 mg par voie orale.

Période de suivi : Semaine 25 à Semaine 36. Le suivi a observé l'amélioration de l'activité oculaire GO, de la gravité et de la qualité de vie des patients.

Régime de thérapie pulsée à la méthylprednisolone : Méthylprednisolone 500 mg/semaine*6 semaines + 250 mg/semaine*6 semaines, la dose cumulée de méthylprednisolone est de 4,5 g. Des inhibiteurs de la pompe à protons, de la vitamine D et du calcium ont été administrés au besoin pendant la période de bithérapie. Suivi à la semaine 0, à la semaine 6, à la semaine 12, à la semaine 24 et à la semaine 36 pour évaluer l'activité de la maladie oculaire GO, sa gravité et l'amélioration de la qualité de vie GO. Avant le dépistage, du sang a été prélevé lors de la 2ème visite (1 semaine + 3 jours), la 3ème visite (6 semaines + 3 jours) et la 4ème visite (12 semaines + 3 jours) pour l'évaluation de la sécurité. Lors de la 2ème visite (1 week-end + 3 jours) et de la 4ème visite (12 semaines + 3), du sang a été prélevé pour la détermination de la concentration plasmatique de rapamycine. Après une affectation aléatoire lors de la première visite (0 semaine), la troisième visite (6 semaines + 3) et la cinquième visite (24 semaines + 3 jours), des échantillons ont été prélevés pour la recherche de mécanismes.

Au cours de l'étude, si le patient développait un GO menaçant la vision ou d'autres conditions, il devait se retirer de l'étude.

Objets de recherche :

Un total de 140 patients non traités atteints d'une GO active modérée à sévère (modérée à sévère : critères de classement CSS EUGOGO 2021 ; stade actif (CAS) ≥ 3), âgés de 18 à 70 ans.

analyse des données : analyse de l'objectif principal : résumer le nombre et le pourcentage de cas ayant répondu à 24 semaines de traitement, à l'aide d'un modèle d'analyse de régression logistique, avec le groupe expérimental comme effet fixe, comparer la différence de taux d'observance entre les groupes et calculer son Odds ratio et intervalle de confiance à 95 %.

Analyse objective secondaire : le modèle d'analyse de régression logistique a toujours été utilisé pour les variables catégorielles de l'objectif secondaire, et le modèle d'analyse de covariance a été utilisé pour les variables continues telles que la proptose, la GO-QoL, la pression intraoculaire et le volume du contenu orbitaire (estimé par IRM ). (ANCOVA).

Évaluation de la sécurité : analyse des indicateurs de sécurité basée sur un ensemble d'analyses de sécurité, y compris les événements indésirables, les tests de laboratoire, l'examen physique des signes vitaux (y compris le poids) et l'électrocardiogramme, etc.

Détermination de la taille de l'échantillon :

Le taux effectif du MMF associé à la méthylprednisolone dans le traitement de l'OG était de 71 %, et nous avons supposé que le taux effectif de la rapamycine associée à la méthylprednisolone était de 75 %. β = 0,2, α = 0,05, le taux effectif du groupe de traitement à la méthylprednisolone est d'environ 50 %, et le taux effectif de méthylprednisolone associée au groupe de traitement à la rapamycine est d'environ 75 %. Avec un taux de perdu de vue prédéfini de 30 %, il est prévu de recruter 140 patients, 70 dans chaque groupe de traitement.