Рапамицин плюс метилпреднизолон по сравнению с монотерапией метилпреднизолоном при активной орбитопатии Грейвса от умеренной до тяжелой степени.

Основа проекта:

Тиреоид-ассоциированная офтальмопатия (ГО), угрожающее зрению аутоиммунное заболевание, является наиболее частым экстратиреоидным проявлением болезни Грейвса. В настоящее время в лечении ГО по-прежнему преобладает гормональная терапия. С 2010 по 2018 год эффективная частота гормонального шока ГО при умеренной и тяжелой активности в нашей больнице составила около 52%. Длительное массивное употребление гормонов может привести к ятрогенным синдрому Кушинга, язвенной болезни, бессоннице, бреду, аномальному поведению, патологическим переломам, вторичным инфекциям. Поэтому, независимо от самого заболевания или метода лечения, ГО серьезно влияет на физическое и психическое здоровье пациентов, и оптимизация существующего плана диагностики и лечения всегда была горячей точкой исследований в этой области. Вызванная аутоиммунитетом воспалительная реакция увеличивает секрецию внеклеточного матрикса орбиты, а увеличение объема жира является краеугольным камнем патогенеза ЯО. Предыдущие исследования показали, что путь PI3K-AKT-mTOR участвует в синтезе и секреции внеклеточного матрикса и адипогенезе в орбитальных фибробластах. Мы продемонстрировали, что RAPA может ингибировать орбитальный коллаген и отложение жира на предыдущей мышиной модели экзофтальма с гипертиреозом. В другом небольшом исследовании (20 пациентов) рефрактерных пациентов с БГ также было подтверждено, что метимазол в сочетании с RAPA может эффективно снижать уровень гормонов щитовидной железы, сокращать время отмены препарата и восстанавливать Th17 по сравнению с метимазолом в отдельности. /Трег баланс. При этом нежелательных реакций у пациентов в сроки до 1 года наблюдения не было. Таким образом, это исследование предназначено для проведения крупномасштабных клинических исследований на основе предыдущих исследований с небольшой выборкой. В эндокринологическую клинику нашей больницы и других стационаров было включено 140 пациентов с ЯО, которые были случайным образом разделены на две группы. Их лечили пульсовой дозой метилпреднизолона отдельно и пульсовой дозой метилпреднизолона в сочетании с рапамицином соответственно. Клинические и иммунологические показатели использовали для оценки влияния РАПА на больных ЯО. Эффективность и безопасность, дающие новую надежду пациентам с ЯО.

Цели исследования:

Сравнить эффективность и безопасность рапамицина в дозе 2 мг/сут перорально в течение 24 недель в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном и только пульс-терапией метилпреднизолоном при лечении активного заболевания глаз средней и тяжелой степени.

основная цель: рапамицин 2 мг/день перорально*24 недели в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном и только пульс-терапией метилпреднизолоном при активной ЯО средней и тяжелой степени был эффективен и безопасен через 24 недели.

Второстепенные цели:

1. Эффективная частота рапамицина в сочетании с пульс-метилпреднизолоном и пульс-метилпреднизолоном при лечении умеренной и тяжелой активной ЯО через 36 недель;
2. На 36-й неделе частота рецидивов ГО в средней и тяжелой активной стадии при лечении рапамицином в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном и пульс-терапией метилпреднизолоном;
3. В 24 недели влияние рапамицина и метилпреднизолона на экзофтальм ГО, КАС, ГО-КЖ, внутриглазное давление, объем орбитального содержимого (по данным МРТ), ширину глазной щели, движение глаз, остроту зрения, влияние TRAb.
4. 36 недель шока рапамицином и метилпреднизолоном на экзофтальм GO, CAS, GO-QoL, внутриглазное давление, объем орбитального содержимого (оценка по МРТ), ширина глазной щели, движение глаз, острота зрения, эффект TRAb.

Исследуйте цели:

1. Изучить влияние рапамицина в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном на Th1, Th2, Th17 и другие эффекторные Т-клетки и иммунорегуляторные Treg-клетки у пациентов с ЯО;
2. Изучить влияние рапамицина в сочетании с импульсным метилпреднизолоном на адипогенез ОЖ и секрецию внеклеточного матрикса.

Это исследование было многоцентровым, рандомизированным, контролируемым. Дизайн исследования. Исследование было разделено на четыре фазы: период скрининга, период комбинированного лечения двумя препаратами, период монотерапии и период последующего наблюдения.

Отборочный период: Эксперимент-1-0 недель. В соответствии с критериями включения и критериями исключения в качестве объектов исследования были выбраны пациенты с активной ЯО средней и тяжелой степени тяжести, отвечающие требованиям исследования. После получения информированного согласия пациентов объекты исследования были случайным образом распределены на контрольную и экспериментальную группы в соотношении 1:1. Перед формальным лечением собирали периферическую кровь для определения иммунных клеток и маркеров адипогенеза.

Период лечения двумя препаратами: с 1-й по 12-ю неделю исследования. Контрольной группе давали противошоковую терапию метилпреднизолоном. Опытная группа: на фоне пульс-терапии метилпреднизолоном назначали рапамицин внутрь по 2 мг/сут.

Период монотерапии: с 13-й по 24-ю неделю исследования все пациенты прекратили пульс-терапию метилпреднизолоном. Экспериментальная группа продолжала принимать рапамицин по 2 мг перорально.

Последующий период: с 25 по 36 неделю. При последующем наблюдении наблюдалось улучшение глазной активности, степени тяжести и качества жизни пациентов с ГО.

Схема пульс-терапии метилпреднизолоном: Метилпреднизолон 500 мг/нед*6 нед + 250 мг/нед*6 нед, суммарная доза метилпреднизолона 4,5 г. Ингибиторы протонной помпы и витамин D и кальций давали по мере необходимости в течение периода двойной лекарственной терапии. Последующее наблюдение на неделе 0, неделе 6, неделе 12, неделе 24 и неделе 36 для оценки активности, тяжести заболевания глаз GO и улучшения GO-QoL. Перед скринингом кровь собирали во время 2-го визита (1 неделя + 3 дня), 3-го визита (6 недель + 3 дня) и 4-го визита (12 недель + 3 дня) для оценки безопасности. Во время 2-го визита (1 выходные + 3 дня) и 4-го визита (12 недель + 3) собирали кровь для определения концентрации рапамицина в плазме. После случайного распределения при первом посещении (0 недель), третьем посещении (6 недель + 3) и пятом посещении (24 недели + 3 дня) образцы были собраны для исследования механизма.

Во время исследования, если у пациента развилась угрожающая зрению ГО или другие состояния, он должен был выйти из исследования.

Объекты исследования:

В общей сложности 140 нелеченных пациентов с активной ЯО от умеренной до тяжелой (умеренно-тяжелая: критерии классификации EUGOGO CSS 2021; активная стадия (CAS) ≥ 3) в возрасте 18–70 лет.

Анализ данных: Анализ основной цели: Обобщить количество и процент ответивших случаев за 24 недели лечения, используя модель логистического регрессионного анализа, с экспериментальной группой в качестве фиксированного эффекта, сравнить разницу в степени соблюдения между группами и рассчитать ее Отношение шансов и 95% доверительный интервал.

Вторичный объективный анализ: модель логистического регрессионного анализа по-прежнему использовалась для категориальных переменных во вторичной цели, а модель ковариационного анализа использовалась для непрерывных переменных, таких как экзофтальм, GO-QoL, внутриглазное давление и объем содержимого орбиты (оцененный с помощью МРТ). ). (АНКОВА) анализ.

Оценка безопасности: анализ показателей безопасности на основе набора анализов безопасности, включая нежелательные явления, лабораторные тесты, физическое обследование основных показателей жизнедеятельности (включая вес), электрокардиограмму и т. д.

Определение размера выборки:

Эффективность комбинации ММФ с метилпреднизолоном при лечении ГО составила 71%, а мы предположили, что эффективность комбинации рапамицина с метилпреднизолоном составила 75%. β=0,2, α=0,05, эффективность группы лечения метилпреднизолоном составляет около 50%, а эффективность лечения метилпреднизолоном в сочетании с группой лечения рапамицином составляет около 75%. При заданной частоте выбытия из наблюдения 30% планируется набрать 140 пациентов, по 70 в каждой группе лечения.