3BNC117-LS 및 10-1074-LS의 반복 투여가 HIV 감염인의 지속적 바이러스 저장고 및 억제 항레트로바이러스 요법에 대한 안전성 및 효과를 평가하기 위한 연구
3BNC117-LS 및 10-1074-LS의 반복 투여가 HIV 감염자의 지속적인 바이러스 저장고 및 항레트로바이러스 억제 요법에 미치는 효과와 안전성을 평가하기 위한 무작위 위약 대조 연구
배경:
항레트로바이러스 요법(ART)은 인간에서 감지할 수 없는 수준으로 HIV를 억제할 수 있지만 약물 치료를 중단하면 바이러스가 빠르게 반등합니다. 이는 HIV가 영구 바이러스 저장소(PVR)라고 하는 혈액 세포 풀에서 휴면 상태를 유지할 수 있기 때문입니다. 그러나 평생 ART는 비용이 많이 들고 장기적으로 심각한 부작용을 초래할 수 있습니다. 일부 약물은 PVR을 줄이는 데 더 효과적일 수 있습니다.
목적:
2가지 연구 약물(3BNC117-LS 및 10-1074-LS)이 안전한지, 그리고 ART를 사용하는 HIV 환자의 HIV 감염 혈액 세포 수를 낮출 수 있는지 확인합니다.
적임:
ART를 받고 있는 18~70세의 HIV 감염자.
설계:
참가자를 선별합니다. 신체 검사와 혈액 및 소변 검사를 받게 됩니다. 그들은 백혈구 성분채집술을 받게 됩니다. 백혈구 성분채집술은 한쪽 팔의 바늘에서 혈액을 채취하는 절차입니다. 혈액은 백혈구를 분리하는 기계를 통과합니다. 나머지 혈액은 다른 쪽 팔에 있는 두 번째 바늘을 통해 돌려주게 됩니다.
연구 약물 또는 위약(일반 식염수)을 20주 간격으로 3회 투여합니다. 약물은 팔의 정맥에 삽입된 바늘에 부착된 튜브를 통해 투여됩니다. 1시간이 소요됩니다. 일부 참가자는 식염수만 받습니다. 그들은 그들이 약을 받고 있는지 위약을 받고 있는지 알지 못할 것입니다.
참가자는 연구 기간 동안 최대 4회 더 백혈구 성분채집술을 받게 됩니다.
참가자는 연구가 끝날 때까지 10주마다 후속 방문을 받게 됩니다.
연구 개요
상세 설명
연구 설명:
이것은 표준 항레트로바이러스 요법(ART) 동안 3BNC117-LS + 10-1074-LS 광범위 중화 항체(bNAb) 조합의 안전성 및 바이러스 활성에 대한 무작위 위약 대조 연구입니다.
참가자는 순차적으로 등록되고 무작위 배정되어 3BNC117-LS + 10-1074-LS 또는 위약(멸균 식염수)을 1:1 비율로 투여받게 됩니다. 참가자는 0주, 20주 및 40주차에 3BNC117-LS(30mg/kg 용량) 및 10-1074-LS(10mg/kg 용량) 또는 위약을 3회 정맥 주사합니다. 참가자는 연구 기간 동안 ART에 남아 있습니다.
목표:
주요 목표:
-인간 면역결핍 바이러스(HIV)를 앓고 있는 성인에서 억제 ART 동안 3BNC117-LS 및 10-1074-LS 반복 투여의 안전성과 내약성을 평가합니다.
보조 목표:
- 3BNC117-LS 및 10-1074-LS가 억제 ART 동안 HIV에 걸린 성인에서 시간이 지남에 따라 온전한 인간 면역결핍 1형(HIV-1) 프로바이러스에 미치는 영향을 평가합니다.
- ELISpot(enzyme-linked immunosorbent spot)에 의한 HIV-1 특이적 세포 면역 반응에 대한 억제 ART 동안 3BNC117-LS 및 10-1074-LS의 반복 용량의 효과를 결정하기 위함.
- 억제 ART 동안 HIV에 걸린 성인에서 3BNC117-LS 및 10-1074-LS 반복 투여의 약동학 매개변수를 설명합니다.
탐구 목표:
- 억제 ART 동안 3BNC117-LS 및 10-1074-LS의 반복 투여 중 및 이후 말초혈액의 HIV-1 저장소를 특성화합니다.
- 억제 ART 동안 3BNC117-LS 및 10-1074-LS의 반복 투여 동안 및 이후에 HIV-1 전사 활성에 미치는 영향을 평가하기 위함.
- 억제 ART 동안 3BNC117-LS 및 10-1074-LS의 반복 투여 동안 및 이후에 숙주 HIV-1 특이적 체액성, 세포성 및 선천성 면역 반응을 특성화합니다.
- 온전한 프로바이러스에 대한 HIV-1 특이적 면역 반응과 효과의 상관관계를 확인합니다.
- 저장소 proviruses의 bNAb 민감도와 virologic 결과를 연결합니다.
끝점:
기본 종점:
- 3BNC117-LS 및/또는 10-1074-LS와 관련 가능성이 있거나 가능성이 있거나 확실히 관련이 있는 3등급 이상의 이상반응(AE)(확인된 검사실 이상 포함)의 발생 또는 조기 연구 치료 중단으로 인한 AE로(등급에 관계없이).
보조 종점:
- 3BNC117-LS 및/또는 10-1074-LS와의 관계와 상관없이 심각한 부작용의 발생.
Q4PCR(Quadruplex Polymerase Chain Reaction) 및/또는 온전한 프로바이러스 데옥시리보핵산 분석(IPDA)으로 측정한 온전한 프로바이러스 저장소 크기의 변화, 기준선에서 40주 및
억제 ART 동안 3BNC117-LS 및 10-1074-LS를 투여한 후 80.
- 억제 ART 동안 3BNC117-LS 및 10-1074-LS를 투여하기 전, 투여하는 동안 및 투여한 후에 ELISpot으로 측정한 말초 혈액에서 HIV-1 특이적 T 세포 면역 반응의 변화.
- 억제 ART 동안 반복 투여된 3BNC117-LS 및 10-1074-LS의 약동학적 매개변수(피크 농도, 반감기, 곡선 아래 면적 및 제거율 포함).
탐색 종점:
- 억제 ART 동안 3BNC117-LS 및 10-1074-LS를 투여하기 전, 도중 및 후에 정량적 바이러스 성장 분석(QVOA) 및/또는 기타 적절한 분석으로 측정한 잠복 HIV-1 저장소의 크기.
- Q4PCR 또는 이용 가능할 수 있는 기타 적절한 분석에 의한 억제 ART 동안 3BNC117-LS 및 10-1074-LS를 사용한 면역 요법 전후의 온전한 프로바이러스 저장소의 구성.
- 3BNC117-LS 및 10-1074-LS 요법 및 ART 억제 동안 HIV-1 온전한 프로바이러스 저장소의 반감기.
- 억제 동안 3BNC117-LS 및 10-1074-LS를 투여하기 전, 도중 및 후에 순환하는 총 CD4+ T 세포 및/또는 기타 적절한 분석에서 스플라이싱 및 비스플라이싱된 HIV-1 리보핵산(RNA)에 의해 결정된 HIV-1 전사 활성 미술.
- 억제 ART 동안 3BNC117-LS 및 10-1074-LS를 사용한 면역요법 전, 도중 및 후에 다기능 세포내 사이토카인 염색(ICS) 및 바이러스 억제 검정과 같은 검정으로 측정한 말초 혈액에서 HIV-1 특이적 T 세포 면역 반응의 변화.
- 억제 ART 동안 3BNC117-LS 및 10-1074-LS를 사용한 면역 요법 전후 생체외 자가 자연 살해 세포에 의한 HIV-1 감염 CD4+ T 세포에 대한 항체 의존성 세포 매개 세포 독성(ADCC)의 변화.
- HIV-1 특정 T 세포 면역 반응의 크기, 범위 및 기능과 온전한 프로바이러스에 미치는 영향 간의 상관관계.
- 온전한 프로바이러스의 변화와 Env 시퀀싱에 의해 결정된 저장소 프로바이러스의 bNAb 민감도 사이의 상관관계.
- HIV-1 전사 활성과 손상되지 않은 프로바이러스 저장소의 구성 변화 사이의 상관관계.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Maryland
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
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New York
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New York, New York, 미국, 10065
- The Rockefeller University
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
- 포함 기준:
이 연구에 참여할 자격이 있으려면 개인은 다음 기준을 모두 충족해야 합니다.
- 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있는 능력
- 연구 기간 동안 모든 연구 절차 및 이용 가능성을 준수할 의사를 진술했습니다.
- 18세에서 70세 사이의 모든 성별의 성인
- HIV-1 감염이 확인되었고 임상적으로 안정함;
- 혈장 HIV-1 RNA 수치가 50 copies/mL 미만이고 최소 96주 동안 연속 7일 이상 ART 중단이 보고되지 않은 항레트로바이러스 요법을 받고 있습니다. 참고: 스크리닝 방문 전 48주 이내에 최소 2회의 바이러스 수치(VL) 측정을 검토할 수 있어야 합니다. 단일 혈장 HIV-1 RNA > 50 copies/mL 그러나 < 200 copies/mL가 48주 동안 이어진 후 HIV-1 RNA < 50 copies/mL가 허용됩니다.
- 현재 CD4+ T 세포 수 > 300 cells/mcL;
- 임신 가능성이 있는 참여자(즉, 최소 연속 24개월 동안 폐경 후가 아니거나 지난 24개월 이내에 월경을 경험했거나 외과적 불임술, 특히 자궁절제술 및/또는 양측 난소절제술을 받지 않은 참여자) , 스크리닝 시 및 0일 이전 48시간 이내에 음성 임신 테스트를 받아야 합니다. 참고: 참가자가 보고한 병력은 자궁 절제술 및 양측 난소 절제술, 난관 결찰, 난관 미세 삽입물 및 정관 절제술의 문서로 허용됩니다.
임신 가능성이 있는 참여자는 임신을 예방하기 위해 적절한 조치를 취하는 데 동의해야 합니다. 여기에는 연구 기간 동안 효과적인 피임 방법을 사용하는 것이 포함됩니다. 피임은 연구 제품(IP)의 첫 번째 투여 10일 전부터 IP를 받는 동안과 연구 후속 조치 중에 사용해야 합니다. 허용되는 피임 방법은 다음과 같습니다.
- 피임용 피하 임플란트
- 자궁 내 장치 또는 자궁 내 시스템
- 에스트로겐 및 프로게스토겐 복합 경구 피임약
- 주사 가능한 프로게스토겐
- 피임 질 링
- 경피적 피임 패치
참고: 참가자가 연구에 참여하기 전에 무정자증 문서와 함께 파트너 살균이 허용되며 이 파트너는 해당 참가자의 유일한 파트너입니다. 파트너 불임에 대한 문서는 현장 직원의 의료 기록 검토, 의료 검사 및/또는 정액 분석 또는 참가자 또는 파트너가 제공한 병력 인터뷰에서 얻을 수 있습니다. 생식 가능성에 대한 자가 보고 문서는 원본 문서에 입력해야 합니다.
- 파트너를 임신시킬 수 있고 임신으로 이어질 수 있는 성행위에 참여하는 참가자는 IP를 받는 동안 그리고 연구 중에 IP를 첫 번째 투여하기 10일 전부터 콘돔 사용에 동의해야 합니다. 임신할 수 있습니다.
제외 기준
다음 기준 중 하나를 충족하는 개인은 본 연구 참여에서 제외됩니다.
- 등록 전 3년 이내에 AIDS로 정의되는 질병의 병력;
- 전신 코르티코스테로이드(예: >14일 동안 매일 > 20 mg의 프레드니손 등가 용량), 면역억제성 항암제, 인터루킨, 전신 인터페론, 전신 화학요법 또는 지난 6개월 이내에 시험 의사가 중요하다고 생각하는 기타 약물의 병력;
- 임상적으로 중요한 모든 급성 또는 만성 의학적 상태(예: 자가면역 질환, 간경변, 전신 화학 요법 또는 방사선 요법이 필요할 수 있는 활동성 악성 종양과 같은), HIV 감염 이외, 연구자의 의견으로는 참여를 배제할 것입니다.
- 혈액 내 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 C형 간염 바이러스 RNA(HCV-RNA)의 존재로 표시되는 B형 간염 또는 C형 간염 감염. 참고: HCV 항체에 대한 양성 검사와 HCV RNA에 대한 음성 검사를 받은 참가자는 자격이 있습니다.
- 조사 제품의 구성 성분에 대해 알려진 과민증이 있는 참가자
- 임신 또는 수유
- 급성 감염 동안 시작된 ART(p24, HIV 핵산 증폭 기술[NAAT] 또는 HIV RNA PCR 양성 및 음성 또는 불확실한 HIV 항체 검사로 정의됨);
아래 나열된 매개변수의 검사실 이상:
- 절대 호중구 수 < 1,000 세포/마이크로리터
- 헤모글로빈 < 10gm/dL
- 혈소판 수 < 100,000 세포/마이크로리터
- 대체 > 1.5 x ULN
- AST > 1.5 x ULN
- 총 빌리루빈 > 1.5 x ULN
- 예상 사구체 여과율(eGFR) < 60mL/min/1.73m^2
- HIV-1 mAb 요법 또는 HIV 백신을 받은 모든 이력
- 연구 시작(0일) 전 12주 이내에 조사 제품의 임의의 임상 연구에 참여하거나 이 연구 동안 그러한 연구에 예상되는 참여;
- 연구 등록 전 2주(0일) 이내에 받은 모든 승인된 또는 실험적 비-HIV 백신(예: SARS-CoV-2, B형 간염, 인플루엔자, 폐렴구균 다당류);
- 정맥 접근 불량 또는 기타 의학적 상태로 인해 백혈구 성분채집술을 시행할 수 없음
- 활성 약물 또는 알코올 사용 또는 연구자의 의견으로는 연구 요구 사항 준수를 방해할 수 있는 기타 행동 패턴.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 삼루타
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 3BNC117-LS 및 10-1074-LS
참가자는 0주, 20주 및 40주차에 3BNC117-LS(30mg/kg 용량) 및 10-1074-LS(10mg/kg 용량)를 3회 정맥 주사합니다.
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참가자는 0주, 20주 및 40주차에 3BNC117-LS(30mg/kg 용량) 및 10-1074-LS(10mg/kg 용량) 또는 위약을 3회 정맥 주사합니다.
참가자는 0주, 20주 및 40주차에 3BNC117-LS(30mg/kg 용량) 및 10-1074-LS(10mg/kg 용량) 또는 위약을 3회 정맥 주사합니다.
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위약 비교기: 위약
참가자는 0주, 20주 및 40주차에 위약(멸균 식염수)을 3회 정맥 주사합니다.
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참가자는 20주 및 40주차에 3BNC117-LS(30mg/kg 용량) 및 10-1074-LS(10mg/kg 용량) 또는 위약을 3회 정맥 주사합니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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요청 및 요청하지 않은 3등급 이상의 부작용
기간: 0주부터 연구 종료까지
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3BNC117-LS 및/또는 10-1074-LS 또는 10-1074-LS와 관련 가능성이 있거나 가능성이 있거나 확실히 관련이 있는 3등급 이상의 이상반응(AE)(확인된 검사실 이상 포함)의 발생 또는 다음으로 인한 조기 연구 치료 중단 AE(등급에 관계없이).
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0주부터 연구 종료까지
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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중대한 이상반응의 발생
기간: 0주부터 연구 종료까지
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3BNC117-LS 및/또는 10-1074-LS와의 관계와 상관없이 심각한 부작용의 발생.
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0주부터 연구 종료까지
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온전한 프로바이러스 저장소 크기의 변화
기간: 40주 및 80주까지의 기준선
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Q4PCR 및/또는 IPDA로 측정한 온전한 프로바이러스 저장소 크기의 변화
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40주 및 80주까지의 기준선
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말초 혈액에서 HIV-1 특이 T 세포 면역 반응의 변화
기간: 전역
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억제 ART 동안 3BNC117 LS 및 10-1074-LS를 투여하기 전, 투여하는 동안 및 투여한 후에 ELISpot으로 측정한 말초 혈액에서 HIV-1 특이적 T 세포 면역 반응의 변화.
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전역
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약동학 파라미터
기간: 전역
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억제 ART 동안 반복 투여된 3BNC117-LS 및 10-1074-LS의 약동학적 매개변수(피크 농도, 반감기, 곡선 아래 면적 및 제거율 포함).
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전역
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Michael C Sneller, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Mendoza P, Gruell H, Nogueira L, Pai JA, Butler AL, Millard K, Lehmann C, Suarez I, Oliveira TY, Lorenzi JCC, Cohen YZ, Wyen C, Kummerle T, Karagounis T, Lu CL, Handl L, Unson-O'Brien C, Patel R, Ruping C, Schlotz M, Witmer-Pack M, Shimeliovich I, Kremer G, Thomas E, Seaton KE, Horowitz J, West AP Jr, Bjorkman PJ, Tomaras GD, Gulick RM, Pfeifer N, Fatkenheuer G, Seaman MS, Klein F, Caskey M, Nussenzweig MC. Combination therapy with anti-HIV-1 antibodies maintains viral suppression. Nature. 2018 Sep;561(7724):479-484. doi: 10.1038/s41586-018-0531-2. Epub 2018 Sep 26.
- Niessl J, Baxter AE, Mendoza P, Jankovic M, Cohen YZ, Butler AL, Lu CL, Dube M, Shimeliovich I, Gruell H, Klein F, Caskey M, Nussenzweig MC, Kaufmann DE. Combination anti-HIV-1 antibody therapy is associated with increased virus-specific T cell immunity. Nat Med. 2020 Feb;26(2):222-227. doi: 10.1038/s41591-019-0747-1. Epub 2020 Feb 3.
- Gaebler C, Nogueira L, Stoffel E, Oliveira TY, Breton G, Millard KG, Turroja M, Butler A, Ramos V, Seaman MS, Reeves JD, Petroupoulos CJ, Shimeliovich I, Gazumyan A, Jiang CS, Jilg N, Scheid JF, Gandhi R, Walker BD, Sneller MC, Fauci A, Chun TW, Caskey M, Nussenzweig MC. Prolonged viral suppression with anti-HIV-1 antibody therapy. Nature. 2022 Jun;606(7913):368-374. doi: 10.1038/s41586-022-04597-1. Epub 2022 Apr 13.
연구 기록 날짜
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기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
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