NRX-101 확장 액세스 (NRX-101 EAP)

소개

1 양극성 장애에서 자살 생각과 행동

양극성 장애(이전에는 조울증 장애로 알려짐)는 미국에서 약 2.6%(약 850만 명)의 유병률을 보이는 잘 확립된 정신과 진단입니다(Kessler et al., 2005). 아급성 자살 생각 또는 행동(SSIB)의 위험은 주요 우울 장애(MDD), 사고 장애 및 성격 장애가 있는 환자와 비교하여 양극성 우울 에피소드 동안 환자에서 독특하게 높습니다. 평생 자살 행동은 양극성 장애가 있는 사람의 25~56%에서 발생합니다(Nierenberg et al., 2001). 미국에서 자살로 인한 연간 사망자 50,000명 중 약 40%가 양극성 장애와 관련이 있습니다(Mahli et al., 2015). 양극성 장애 환자의 자살로 인한 전체 사망률은 100,000인년당 164건으로 일반 인구의 경우 100,000인년당 약 14건입니다. 자살을 시도한 사람은 자살을 시도하지 않은 사람에 비해 자살로 사망할 확률이 2.3배 더 높습니다(Coryell et al., 2016). 따라서 자살 관념을 동반한 양극성 우울증은 독특하게 치명적인 임상적 특징을 갖는다(Pompili, et al., 2013).

6.2 현재 치료 옵션

치명적인 특성에도 불구하고 양극성 우울증과 자살 관념이 있는 환자에게 승인된 약리학적 치료법은 없습니다. 종종 입원 환자 정신과 치료와 결합되는 전기 충격 요법(ECT)은 기억력 상실 및 착란을 포함하는 ECT의 잘 문서화된 부작용에도 불구하고 양극성 우울증에서 급성 자살 관념이 있는 환자에 대해 식품의약국(FDA)에서 승인한 유일한 치료법으로 남아 있습니다. 높은 비용과 함께. 그러나 ECT의 독성은 아급성 수준의 자살 생각이 있는 환자에게 사용될 가능성이 적고 일반적으로 우울증 또는 특정 양극성 우울증이 있는 환자의 자살 생각을 감소시키는 경구 약물이 없는 것으로 나타났습니다. SSRI 및 기타 항우울제가 특히 젊은 환자에서 실제로 자살 생각의 위험을 증가시킬 수 있다는 증거 때문에 의사는 특히 자살 생각이 있는 환자에서 선택적 세로토닌 방출 억제제(SSRI) 사용에 대해 점점 더 주의를 기울이고 있습니다(Stone et al., 2009). ). 이 증거는 현재 항우울제의 라벨에 FDA 경고를 초래했습니다. 더욱이, 항우울제는 우울증 증상에 대한 완화 효과에 비례하여 SSIB를 감소시키지 않는다는 것이 분명해 보입니다.

최근 몇 년 동안 몇 가지 조합된 D2/5-HT2A 길항제는 급성 양극성 우울증에서 치료의 1차 표준 치료로 일반적 사용을 승인하는 치료 지침과 함께 양극성 우울증(올란자핀/플루옥세틴 ​​조합, 퀘티아핀 및 루라시돈) 치료에 효능을 보여주었습니다. 이러한 약물은 우울증의 전반적인 증상을 줄이는 데 효과적이지만, 루라시돈의 최근 임상 시험(Loebel et al., 2014a; Loebel et al., 2014b)에서 볼 수 있듯이 자살 생각을 구체적으로 줄이지는 못합니다. 또한, 이 두 연구에서 활성 자살 관념(Montgomery Asberg Depression Rating Scale [MADRS] 항목 10 ≥ 4)이 있는 개인은 이러한 약물로 인해 자살 성향이 악화될 가능성에 대한 우려 때문에 특별히 제외되었습니다. 마찬가지로 급성 자살 환자는 다른 실험적 항우울제의 임상 시험에서 일상적으로 제외됩니다. 따라서 자살 관념이 있는 양극성 우울증은 고도로 감독된 조건 및 ECT 하에서 자발적 또는 비자발적 입원으로 자주 치료되어야 하는 주요 미충족 의료 요구를 나타냅니다.

6.3 불안과 정좌불능의 전임상 모델

항우울제 관련 자살 증가를 매개하는 메커니즘은 불분명하지만 주요 이론에 따르면 불안/정좌불능증의 증가가 중요한 역할을 할 수 있습니다(Harada et al., 2014; Popovic et al., 2015). 세로토닌 관련 불안/정좌불능증은 상승된 플러스 미로와 같은 여러 잘 확립된 분석 시스템을 사용하여 설치류에서 모델링될 수 있으며 세로토닌 작용제에 민감한 것으로 알려져 있습니다(Sachdev and Brune, 2000). 이 분석에서, 미로의 열린 팔에서 보낸 시간의 감소된 백분율은 증가된 정좌 불능증 및 불안과 관련이 있는 것으로 여겨집니다. 반대로 미로에서 이동한 총 거리의 증가는 정신병과 관련된 신호로 생각됩니다. Javitt(2014)가 제시한 바와 같이, D-사이클로세린(DCS)은 팔을 벌린 시간으로 측정할 때 루라시돈과 퀘티아핀의 불안 유발 효과를 유의하게 감소시키며, 이는 이 치료가 약물로 인한 자살 충동뿐만 아니라 양극성 우울증 그 자체.

설치류 정좌불능증 모델을 사용한 전임상 데이터는 DCS와 루라시돈 사이의 잠재적 상승작용 상호작용을 시사합니다. 한편, 위에서 설명한 바와 같이 DCS는 루라시돈의 불안 유발 효과를 차단하는 것으로 보입니다. 한편, 루라시돈은 DCS의 낮은 수준의 정신분열 효과를 역전시킬 수 있습니다. 루라시돈은 D2 및 5-HT2A 수용체 모두에서 항정신병 효과를 매개합니다. 주요 우울 장애(예: SSRI)의 치료에 사용되는 순수한 세로토닌 작용제와 달리 루라시돈의 추가적인 D2 차단은 임상적으로 효과적인 항정신병제를 만듭니다. 따라서 NMDAR(N-methyl-D-aspartate receptor) 길항제에 의해 유발될 수 있는 정신병적 증상의 치료에도 효과적일 수 있습니다.

분명히, 설치류에서 관찰되는 현상은 인간에서 약물 유발 정좌불능 및/또는 안절부절/불안 증후군과 동형으로 간주되어서는 안 됩니다. 그러나 이러한 발견은 양극성 우울증 치료를 위한 달리 안전한 약물의 2상 및 3상 연구에서 글리신 부위 결합 NMDAR 길항제를 5-HT2A 길항제와 결합하는 근거를 제공합니다. 이는 정좌불능증이 취약한 환자를 자살에 이르게 하는 것으로 여겨지는 상황에서 특히 그렇습니다.

6.4 DCS 임상 경험

고용량 DCS의 항우울 효과는 결핵(TB) 치료제로 소개된 1950년대 후반에 처음 주목되었습니다. 몇몇 임상의는 DCS의 잠재적인 향정신성 효과에 대한 제안으로 이어지는 환자의 우울 증상의 극적인 개선을 언급했습니다. 이러한 효과는 이후 소규모 임상 연구에서 확인되었습니다(Crane, 1959 및 1961). 그 당시에는 작용 기전이 알려지지 않았으며, 그 발견은 추구되지 않았습니다. DCS와 NMDAR의 상호작용은 1989년에 처음 입증되었으며(Hood et al., 1989) 잠재적인 항우울제 치료로서 NMDAR 차단제에 관심을 갖게 되었습니다(Trullas and Skolnick, 1990; Skolnick et al., 1996). 예를 들어, 우울증에 대한 강제 수영 테스트를 사용하여 DCS와 관련 화합물인 ACPC(아미노사이클로프로판카르복실산)가 마우스에서 활성화되는 것으로 나타났습니다(Lopes et al., 1997). 우리가 아는 한, 그 당시 NMDA 수용체를 표적으로 하는 임상 항우울제 연구 프로그램은 시작되지 않았습니다.

케타민의 빠른 항우울제 효과에 대한 Berman의 우연한 관찰에 따라 항우울제로서 DCS의 잠재적인 임상적 사용에 대한 관심이 다시 부각되었습니다(Berman et al., 2000). DCS를 250mg/일 용량으로 수행한 초기 연구는 치료 효과를 나타내지 않았지만, DCS를 동시 항우울제 치료와 병용했을 때 상대적으로 정신병적 부작용이 없음을 입증했습니다(Heresco-Levy et al., 2006). 이러한 안전성 데이터를 기반으로 1일 1000mg의 고용량을 사용한 연구가 시작되었고 결과는 2013년에 보고되었습니다(Heresco-Levy et al., 2013). 1000mg/일의 더 높은 용량에서 SSRI 비반응성 우울 증상이 있는 13명의 피험자 대 위약 대조군에서 상당한 유익한 효과가 관찰되었습니다. 개선은 2주 이내에 나타났고 6주간의 치료 기간 동안 지속되었습니다. 이 데이터는 >0.9 효과 크기를 제안합니다. 이 연구에서는 느린 DCS 적정을 사용하여 3일 동안 250mg/일에 이어 18일 동안(즉, 3주가 끝날 때까지) 500mg/일을 사용했습니다. 이어서 1주 동안(즉, 4주 말까지) 750mg/일, 이어서 1000mg/일(즉, 연구가 끝날 때까지). 4주 말까지, 즉 DCS 용량 >500 mg/day의 개시 후 1주 이내에 위약에 비해 DCS 그룹에서 통계적으로 유의미한 개선이 관찰되었습니다.

제2상 STABIL-B 시험은 초기 안정화 후 중증 양극성 우울증(MADRS ≥ 30) 및 급성 자살 생각 또는 행동(C-SSRS 4 또는 5) 환자를 대상으로 한 NRX-101 대 루라시돈 연구의 효능 증거를 제공합니다. 케타민의 단일 주입으로.

6.5 조사 요법 스크리닝 및 정보에 입각한 동의에 따라 참가자는 NRX-101로 하루에 두 번 경구로 치료를 받습니다. 참여자들은 또한 미리 정의된 다양한 약물 조합으로 양극성 장애 관련 치료를 동시에 받을 것으로 예상됩니다. 이 치료 요법은 연구에 들어갈 때 유지될 것입니다. 그러나 루라시돈, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 리스페리돈, 브렉스피프라졸, 올란자핀, 카리프라진 또는 루마테페론의 사용은 NRX-101에 치료 용량의 루라시돈이 포함되어 있기 때문에 연구 시작 시 중단됩니다. 담당 정신과 의사는 중단해야 할 약물을 안전하게 투여할 수 있는지 확인해야 합니다. 진입 시, 조사자 또는 위임된 치료 의사의 재량에 따라 피험자는 시험 과정 동안 변경되지 않아야 하는 기분 안정제를 계속 사용할 수 있습니다. 또한 올란자핀/플루옥세틴 ​​조합을 받는 참가자는 계속해서 플루옥세틴 ​​성분을 받게 됩니다.