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介绍

1 双相情感障碍的自杀意念和行为

双相情感障碍（以前称为躁狂抑郁症）是一种公认​​的精神病学诊断，在美国的患病率约为 2.6%（约 850 万人）（Kessler 等人，2005 年）。 与患有重度抑郁症 (MDD)、思维障碍和人格障碍的患者相比，双相抑郁发作期间患者出现亚急性自杀意念或行为 (SSIB) 的风险特别高。 25% 至 56% 的双相情感障碍患者终生有自杀行为（Nierenberg 等人，2001 年）。 在美国每年近 50,000 例自杀死亡病例中，约有 40% 与躁郁症有关（Mahli 等人，2015 年）。 双相情感障碍患者的自杀总死亡率为每 100,000 人年 164 人，而普通人群的自杀死亡率约为每 100,000 人年 14 人。 与没有自杀未遂的人相比，有过自杀未遂的人死于自杀的可能性高 2.3 倍（Coryell 等人，2016 年）。 因此，具有自杀意念的双相抑郁症具有独特的致死临床特征（Pompili 等人，2013 年）。

6.2 目前的治疗方案

尽管它具有致命特性，但对于患有双相抑郁症和自杀意念的患者，尚无批准的药物治疗。 电休克疗法 (ECT) 通常与住院精神病治疗相结合，仍然是食品和药物管理局 (FDA) 批准的唯一治疗双相抑郁症急性自杀意念患者的方法，尽管 ECT 的副作用包括记忆丧失和混乱，以及它的高成本。 然而，ECT 的毒性使得它不太可能用于具有亚急性自杀意念的患者，并且没有口服药物被证明可以减少一般抑郁症或特定双相抑郁症患者的自杀意念。 医生对选择性血清素释放抑制剂 (SSRIs) 的使用越来越谨慎，尤其是在有自杀意念的患者中，因为有证据表明 SSRIs 和其他抗抑郁药实际上可能会增加自杀意念的风险，尤其是在年轻患者中（Stone 等人，2009 年） ). 这一证据导致 FDA 在当前抗抑郁药的标签上发出警告。 此外，似乎很明显，抗抑郁药不会与其对抑郁症状的缓解作用成比例地降低 SSIB。

近年来，几种联合 D2/5-HT2A 拮抗剂已显示出治疗双相抑郁症（奥氮平/氟西汀组合、喹硫平和鲁拉西酮）的疗效，治疗指南支持将常用作急性双相抑郁症的一线护理标准。 虽然这些药物可有效减轻抑郁症的总体症状，但它们并不能具体减少自杀意念，如鲁拉西酮最近的临床试验所示（Loebel 等人，2014a；Loebel 等人，2014b）。 此外，在这两项研究中，由于担心这些药物可能会加剧自杀倾向，因此特别排除了具有主动自杀意念的个体（蒙哥马利阿斯伯格抑郁量表 [MADRS] 项目 10 ≥ 4）。 同样，有严重自杀倾向的患者通常被排除在其他实验性抗抑郁药物的临床试验之外。 因此，具有自杀意念的双相抑郁症代表了一个主要的未满足的医疗需求，必须经常在高度监督的条件下和 ECT 下通过自愿或非自愿住院治疗。

6.3 焦虑和静坐不能的临床前模型

尽管调节与抗抑郁药相关的自杀增加的机制仍不清楚，但主流理论表明焦虑/静坐不能增加可能发挥关键作用（Harada 等人，2014 年；Popovic 等人，2015 年）。 5-羟色胺相关的焦虑/静坐不能可以在啮齿类动物中使用几种成熟的测定系统进行建模，例如高架十字迷宫，并且已知对 5-羟色胺能药物敏感（Sachdev 和 Brune，2000）。 在此测定中，减少花在迷宫张开臂上的时间百分比被认为与增加的静坐不能和焦虑有关。 相反，在迷宫中行进的总距离增加被认为是与精神病相关的信号。 正如 Javitt (2014) 所示，D-环丝氨酸 (DCS) 显着降低了鲁拉西酮和喹硫平的焦虑作用，以张开双臂的时间来衡量，这表明这种治疗可能会降低药物引起的自杀率，以及与药物相关的自杀率双相抑郁症本身。

使用啮齿动物静坐不能模型的临床前数据表明 DCS 和鲁拉西酮之间存在潜在的协同相互作用。 一方面，如上所述，DCS 似乎可以阻断鲁拉西酮的焦虑作用。 另一方面，lurasidone 可能会逆转 DCS 的低水平拟精神病作用。 Lurasidone 通过 D2 和 5-HT2A 受体介导其抗精神病作用。 与用于治疗重度抑郁症的纯 5-羟色胺能药物（例如 SSRIs）相反，lurasidone 额外的 D2 阻断作用使其成为一种临床上有效的抗精神病药；因此，它也可有效治疗可能由 N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDAR) 拮抗剂诱发的精神病症状。

显然，在啮齿动物中观察到的现象不应被视为与人类药物引起的静坐不能和/或烦躁/焦虑综合症同构。 然而，这些发现为将甘氨酸位点结合 NMDAR 拮抗剂与 5-HT2A 拮抗剂联合用于治疗双相抑郁症的其他安全药物的 2 期和 3 期研究提供了依据。 在据信静坐不能使易受伤害的患者容易自杀的情况下尤其如此。

6.4 用 DCS 的临床经验

大剂量 DCS 的抗抑郁作用在 1950 年代后期首次被注意到，当时它被引入用于治疗结核病 (TB)。 几位临床医生注意到患者的抑郁症状有了显着改善，从而暗示 DCS 具有潜在的精神作用。 这些影响随后在小规模临床研究中得到证实（Crane，1959 年和 1961 年）。 当时的作用机制尚不清楚，也没有追究这一发现。 DCS 与 NMDAR 的相互作用于 1989 年首次得到证实（Hood 等人，1989 年），导致人们对 NMDAR 阻断剂作为潜在的抗抑郁治疗产生了一些兴趣（Trullas 和 Skolnick，1990 年；Skolnick 等人，1996 年）。 例如，DCS 和相关化合物氨基环丙烷羧酸 (ACPC) 都显示在小鼠中具有活性，使用抑郁症的强迫游泳测试（Lopes 等人，1997）。 据我们所知，当时没有启动针对 NMDA 受体的临床抗抑郁研究计划。

在 Berman 偶然观察到氯胺酮的快速抗抑郁作用后，人们重新对 DCS 作为抗抑郁药的潜在临床用途产生了兴趣（Berman 等人，2000 年）。 以 250 毫克/天的剂量使用 DCS 进行的初步研究未显示治疗效果，但它确实证明当 DCS 与同步抗抑郁治疗相结合时相对缺乏拟精神病学副作用（Heresco-Levy 等人，2006 年）。 基于这些安全数据，启动了一项使用更高剂量 1000 毫克/天的研究，并于 2013 年报告了结果（Heresco-Levy 等人，2013 年）。 在 1000 毫克/天的较高剂量下，与安慰剂对照相比，在 13 名具有 SSRI 无反应性抑郁症状的受试者中观察到显着的有益效果。 改善在 2 周内显现，并持续整个 6 周治疗期。 这些数据表明 >0.9 的影响大小。 在那项研究中，使用了缓慢的 DCS 滴定，250 毫克/天，持续 3 天，然后是 500 毫克/天，持续 18 天（即，直到第 3 周结束）；随后是 750 毫克/天，持续 1 周（即，直到第 4 周结束），然后是 1000 毫克/天（即，直到研究结束）。 到第 4 周结束时，即在开始 DCS 剂量 >500 mg/天后的 1 周内，与安慰剂组相比，在 DCS 组中观察到统计学上显着的改善

2 期 STABIL-B 试验提供了 NRX-101 与 Lurasidone 对严重双相抑郁症（MADRS ≥ 30）和急性自杀意念或行为（C-SSRS 4 或 5）患者初始稳定后疗效的研究证据单次输注氯胺酮。

6.5 研究性治疗 在筛选和知情同意后，将每天两次口服 NRX-101 治疗参与者。 预计参与者还将同时接受针对双相情感障碍的各种预定义药物组合治疗。 该治疗方案将在进入研究时维持。 然而，由于 NRX-101 含有治疗剂量的鲁拉西酮，因此在研究开始时将停止使用鲁拉西酮、喹硫平、阿立哌唑、利培酮、brexpiprazole、奥氮平、卡利拉嗪或 lumateperone。 主治精神科医生应确保可以安全地停用任何要停用的药物。 在开始时，根据研究者或委托的治疗医师的判断，受试者可以继续使用在整个试验过程中不应改变的情绪稳定剂。 此外，接受奥氮平/氟西汀组合的参与者将继续接受氟西汀成分。