Accesso esteso NRX-101 (NRX-101EAP)

INTRODUZIONE

1 Ideazione e comportamento suicidari nel disturbo bipolare

Il disturbo bipolare (precedentemente noto come disturbo maniaco depressivo) è una diagnosi psichiatrica consolidata, con una prevalenza di circa il 2,6% negli Stati Uniti (circa 8,5 milioni di persone) (Kessler et al., 2005). Il rischio di ideazione o comportamento suicidario subacuto (SSIB) è particolarmente elevato nei pazienti durante episodi depressivi bipolari, rispetto a quelli con disturbo depressivo maggiore (MDD), disturbi del pensiero e disturbi della personalità. Il comportamento suicidario si verifica nel 25-56% delle persone con disturbo bipolare (Nierenberg et al., 2001). Circa il 40% dei quasi 50.000 decessi annuali per suicidio negli Stati Uniti sono associati al disturbo bipolare (Mahli et al., 2015). Il tasso complessivo di morte per suicidio tra i pazienti con disturbo bipolare è di 164 per 100.000 persone-anno, rispetto a circa 14 per 100.000 persone-anno per la popolazione generale. Coloro che hanno tentato il suicidio hanno una probabilità 2,3 volte maggiore di morire per suicidio rispetto a coloro che non hanno tentato il suicidio (Coryell et al., 2016). Pertanto, la depressione bipolare con ideazione suicidaria ha caratteristiche cliniche unicamente letali (Pompili, et al., 2013).

6.2 Opzioni terapeutiche attuali

Nonostante le sue caratteristiche letali, non esiste un trattamento farmacologico approvato per i pazienti con depressione bipolare e ideazione suicidaria. La terapia elettroconvulsivante (ECT), spesso combinata con l'assistenza psichiatrica ospedaliera, rimane l'unico trattamento approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per i pazienti con ideazione suicidaria acuta nella depressione bipolare, nonostante gli effetti collaterali ben documentati dell'ECT ​​che includono perdita di memoria e confusione, insieme al suo alto costo. Tuttavia, la tossicità dell'ECT ​​è tale che è meno probabile che venga utilizzata in pazienti con livelli subacuti di ideazione suicidaria e nessun farmaco orale ha dimostrato di ridurre l'ideazione suicidaria nei pazienti con depressione in generale o depressione bipolare in particolare. I medici sono sempre più cauti sull'uso di inibitori selettivi del rilascio di serotonina (SSRI), in particolare nei pazienti con ideazione suicidaria a causa dell'evidenza che gli SSRI e altri antidepressivi possono effettivamente aumentare il rischio di ideazione suicidaria, in particolare nei pazienti più giovani (Stone et al., 2009 ). Questa prova ha portato a un avviso della FDA sull'etichetta degli attuali antidepressivi. Inoltre, sembra chiaro che gli antidepressivi non diminuiscano la SSIB in proporzione al loro effetto attenuante sui sintomi della depressione.

Negli ultimi anni, diversi antagonisti D2/5-HT2A combinati hanno mostrato efficacia nel trattamento della depressione bipolare (combinazione olanzapina/fluoxetina, quetiapina e lurasidone) con linee guida terapeutiche che ne approvano l'uso comune come trattamento standard di prima linea nella depressione bipolare acuta. Sebbene questi farmaci siano efficaci nel ridurre i sintomi complessivi della depressione, non riducono specificamente l'ideazione suicidaria, come dimostrato in recenti studi clinici sul lurasidone (Loebel et al., 2014a; Loebel et al., 2014b). Inoltre, in questi due studi, gli individui con ideazione suicidaria attiva (punto 10 ≥ 4 della Montgomery Asberg Depression Rating Scale [MADRS]) sono stati specificatamente esclusi a causa delle preoccupazioni relative alla possibilità di esacerbare la suicidalità con questi farmaci. Allo stesso modo, i pazienti con tendenze suicide acute vengono regolarmente esclusi dagli studi clinici di altri agenti antidepressivi sperimentali. Pertanto, la depressione bipolare con ideazione suicidaria rappresenta un importante bisogno medico insoddisfatto che deve essere frequentemente trattato con ricovero volontario o involontario in condizioni altamente controllate e ECT.

6.3 Modelli preclinici di ansia e acatisia

Sebbene i meccanismi che mediano l'aumento del suicidio correlato agli antidepressivi rimangano poco chiari, le principali teorie suggeriscono che gli aumenti di ansia/acatisia possono svolgere un ruolo critico (Harada et al., 2014; Popovic et al., 2015). L'ansia/acatisia correlata alla serotonina può essere modellata nei roditori utilizzando diversi sistemi di analisi ben consolidati, come l'elevato plus maze, e sono noti per essere sensibili agli agenti serotoninergici (Sachdev e Brune, 2000). In questo test, si ritiene che la percentuale ridotta di tempo trascorso nelle braccia aperte del labirinto sia associata a un aumento dell'acatisia e dell'ansia. Al contrario, si ritiene che l'aumento della distanza totale percorsa nel labirinto sia un segnale correlato alla psicosi. Come mostrato da Javitt (2014), la D-cicloserina (DCS) riduce significativamente gli effetti ansiogeni di lurasidone e quetiapina, misurati dal tempo trascorso a braccia aperte, suggerendo che questo trattamento potrebbe ridurre il suicidio indotto da farmaci, così come il suicidio associato a stessa depressione bipolare.

I dati preclinici, utilizzando il modello Rodent Akathisia, suggeriscono una potenziale interazione sinergica tra MDD e lurasidone. Da un lato, come descritto sopra, la MDD sembra bloccare gli effetti ansiogeni del lurasidone. D'altra parte, lurasidone può invertire gli effetti psicotomimetici di basso livello della MDD. Lurasidone media i suoi effetti antipsicotici sui recettori D2 e ​​5-HT2A. A differenza degli agenti serotoninergici puri utilizzati nel trattamento dei disturbi depressivi maggiori (ad es. SSRI), il blocco aggiuntivo D2 del lurasidone lo rende un antipsicotico clinicamente efficace; pertanto, potrebbe anche essere efficace nel trattamento dei sintomi psicotici che possono essere indotti da un antagonista del recettore N-metil-D-aspartato (NMDAR).

Chiaramente, i fenomeni osservati nei roditori non devono essere visti come isomorfi con acatisia indotta da farmaci e/o sindrome da irrequietezza/ansia nell'uomo. Tuttavia, questi risultati forniscono una motivazione per la combinazione di antagonisti NMDAR leganti il ​​sito della glicina con antagonisti 5-HT2A negli studi di fase 2 e 3 di farmaci altrimenti sicuri per il trattamento della depressione bipolare. Ciò è particolarmente vero nelle situazioni in cui si ritiene che l'acatisia predisponga i pazienti vulnerabili al suicidio.

6.4 Esperienza clinica con MDD

Gli effetti antidepressivi della MDD ad alte dosi furono notati per la prima volta alla fine degli anni '50, quando fu introdotta come trattamento per la tubercolosi (TB). Diversi medici hanno notato un notevole miglioramento dei sintomi depressivi dei pazienti, portando a suggerimenti sui potenziali effetti psicotropi della MDD. Questi effetti sono stati successivamente confermati in studi clinici su piccola scala (Crane, 1959 e 1961). Il meccanismo d'azione era sconosciuto all'epoca e la scoperta non fu perseguita. L'interazione di DCS con NMDAR è stata dimostrata per la prima volta nel 1989 (Hood et al., 1989), portando a un certo interesse per i bloccanti NMDAR come potenziali trattamenti antidepressivi (Trullas e Skolnick, 1990; Skolnick et al., 1996). Ad esempio, sia la DCS che il relativo composto acido aminociclopropancarbossilico (ACPC) si sono dimostrati attivi nei topi, utilizzando il test del nuoto forzato per la depressione (Lopes et al., 1997). Per quanto ne sappiamo, a quel tempo non sono stati avviati programmi di ricerca clinica sugli antidepressivi mirati al recettore NMDA.

L'interesse per il potenziale uso clinico della MDD come agente antidepressivo è stato rinnovato in seguito all'osservazione fortuita di Berman del rapido effetto antidepressivo della ketamina (Berman et al., 2000). Uno studio iniziale eseguito con MDD alla dose di 250 mg/die non ha mostrato effetti terapeutici, ma ha dimostrato una relativa mancanza di effetti collaterali psicotomimetici quando la MDD è stata combinata con un trattamento antidepressivo concomitante (Heresco-Levy et al., 2006). Sulla base di questi dati di sicurezza, è stato avviato uno studio che utilizzava una dose più elevata di 1000 mg/giorno, con risultati riportati nel 2013 (Heresco-Levy et al., 2013). Alla dose più alta di 1000 mg/die, sono stati osservati effetti benefici significativi in ​​13 soggetti rispetto al controllo con placebo con sintomi depressivi non responsivi agli SSRI. I miglioramenti si sono manifestati entro 2 settimane e sono persistiti per tutto il periodo di trattamento di 6 settimane. Questi dati suggeriscono una dimensione dell'effetto >0,9. In quello studio è stata utilizzata una titolazione DCS lenta, con 250 mg/die per 3 giorni, seguiti da 500 mg/die per 18 giorni (cioè fino alla fine della settimana 3); seguito da 750 mg/giorno per 1 settimana (cioè fino alla fine della settimana 4), seguito da 1000 mg/giorno (cioè fino alla fine dello studio). Un miglioramento statisticamente significativo è stato osservato nel gruppo DCS rispetto al placebo entro la fine della settimana 4, cioè entro 1 settimana dall'inizio di una dose di DCS >500 mg/giorno

Lo studio di fase 2 STABIL-B fornisce prove di efficacia da uno studio di NRX-101 rispetto a Lurasidone in pazienti con depressione bipolare grave (MADRS ≥ 30) e ideazione o comportamento suicidario acuto (C-SSRS 4 o 5), dopo la stabilizzazione iniziale con una singola infusione di ketamina.

6.5 Terapia sperimentale Dopo lo screening e il consenso informato, i partecipanti verranno trattati con NRX-101 due volte al giorno per via orale. Si prevede che i partecipanti riceveranno anche un trattamento concomitante diretto al disturbo bipolare con varie combinazioni predefinite di farmaci. Questo regime di trattamento sarà mantenuto al momento dell'ingresso nello studio. Tuttavia, qualsiasi uso di lurasidone, quetiapina, aripiprazolo, risperidone, brexpiprazolo, olanzapina, cariprazina o lumateperone verrà interrotto all'ingresso nello studio perché NRX-101 contiene una dose terapeutica di lurasidone. Lo psichiatra curante dovrebbe assicurarsi che tutti i farmaci da sospendere possano essere somministrati in modo sicuro. All'ingresso, a discrezione degli investigatori o del medico curante delegato, i soggetti possono continuare i loro stabilizzatori dell'umore che non dovrebbero cambiare nel corso dello studio. Inoltre, i partecipanti che ricevono la combinazione olanzapina/fluoxetina continueranno a ricevere il componente fluoxetina.