NRX-101 laajennettu käyttöoikeus (NRX-101EAP)

JOHDANTO

1 Itsemurha-ajatukset ja -käyttäytyminen kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä

Kaksisuuntainen mielialahäiriö (aiemmin maanisdepressiivinen häiriö) on vakiintunut psykiatrinen diagnoosi, ja sen esiintyvyys on noin 2,6 % Yhdysvalloissa (noin 8,5 miljoonaa ihmistä) (Kessler et al., 2005). Subakuuttien itsemurha-ajatusten tai -käyttäytymisen (SSIB) riski on ainutlaatuisen korkea kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennusjakson aikana potilailla verrattuna potilaisiin, joilla on vakava masennushäiriö (MDD), ajatushäiriöt ja persoonallisuushäiriöt. Elinikäistä itsemurhakäyttäytymistä esiintyy 25–56 prosentilla kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä kärsivistä ihmisistä (Nierenberg et al., 2001). Noin 40 % lähes 50 000 vuosittaisesta itsemurhakuolemasta Yhdysvalloissa liittyy kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön (Mahli et al., 2015). Kaksisuuntaisen mielialahäiriön potilaiden itsemurhakuolemien kokonaismäärä on 164 tapausta 100 000 henkilötyövuotta kohti, kun koko väestössä vastaava luku on noin 14 tapausta 100 000 henkilötyövuotta kohden. Itsemurhaa yrittäneillä on 2,3 kertaa suurempi todennäköisyys kuolla itsemurhaan verrattuna niihin, jotka eivät ole yrittäneet itsemurhaa (Coryell et al., 2016). Siten kaksisuuntaisella mielialahäiriöllä, johon liittyy itsemurha-ajatuksia, on ainutlaatuisen tappavia kliinisiä piirteitä (Pompili, et al., 2013).

6.2 Nykyiset hoitovaihtoehdot

Sen tappavista ominaisuuksista huolimatta ei ole hyväksyttyä farmakologista hoitoa potilaille, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö ja itsemurha-ajatukset. Sähkökonvulsiivinen hoito (ECT), usein yhdistettynä psykiatriseen sairaalahoitoon, on edelleen ainoa elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymä hoitomuoto potilaille, joilla on akuutteja itsemurha-ajatuksia kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä, huolimatta ECT:n hyvin dokumentoiduista sivuvaikutuksista, joita ovat muistin menetys ja sekavuus. korkeiden kustannustensa ohella. ECT:n toksisuus on kuitenkin sellaista, että sitä vähemmän todennäköisesti käytetään potilailla, joilla on subakuuttia itsemurha-ajatuksia, eikä minkään suun kautta otettavan lääkityksen ole osoitettu vähentävän itsemurha-ajatuksia potilailla, joilla on yleinen masennus tai kaksisuuntainen mielialahäiriö. Lääkärit suhtautuvat yhä varovaisemmin selektiivisten serotoniinin vapautumisen estäjien (SSRI) käyttöön, erityisesti potilailla, joilla on itsemurha-ajatuksia, koska on todisteita siitä, että SSRI:t ja muut masennuslääkkeet voivat itse asiassa lisätä itsemurha-ajatusten riskiä, ​​erityisesti nuoremmilla potilailla (Stone et al., 2009). ). Tämä todiste on johtanut FDA:n varoitukseen nykyisten masennuslääkkeiden etiketissä. Lisäksi näyttää selvältä, että masennuslääkkeet eivät vähennä SSIB:tä suhteessa niiden lieventävään vaikutukseen masennuksen oireita.

Viime vuosina useat yhdistetyt D2/5-HT2A-antagonistit ovat osoittaneet tehokkuutta kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennuksen hoidossa (olantsapiini/fluoksetiini-yhdistelmä, ketiapiini ja lurasidoni) hoitosuosituksissa, jotka tukevat yleistä käyttöä ensisijaisena hoitotavana akuutissa kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä. Vaikka nämä lääkkeet vähentävät tehokkaasti masennuksen yleisiä oireita, ne eivät erityisesti vähennä itsemurha-ajatuksia, kuten viimeaikaiset lurasidonin kliiniset tutkimukset osoittavat (Loebel et al., 2014a; Loebel et al., 2014b). Lisäksi näissä kahdessa tutkimuksessa henkilöt, joilla oli aktiivisia itsemurha-ajatuksia (Montgomery Asberg Depression Rating Scale [MADRS], kohta 10 ≥ 4), suljettiin erityisesti pois, koska pelättiin, että nämä lääkkeet voivat pahentaa itsemurha-ajatuksia. Samoin akuutisti itsemurhapotilaat suljetaan rutiininomaisesti pois muiden kokeellisten masennuslääkkeiden kliinisistä tutkimuksista. Siten kaksisuuntainen mielialahäiriö, johon liittyy itsemurha-ajatuksia, edustaa suurta tyydyttämätöntä lääketieteellistä tarvetta, jota on usein hoidettava vapaaehtoisella tai tahattomalla sairaalahoidolla erittäin valvotuissa olosuhteissa ja ECT:llä.

6.3 Ahdistuneisuuden ja Akatisian prekliiniset mallit

Vaikka masennuslääkkeisiin liittyvää itsemurhien lisääntymistä välittävät mekanismit ovat edelleen epäselviä, johtavat teoriat viittaavat siihen, että ahdistuneisuuden/akatisian lisääntymisellä voi olla ratkaiseva rooli (Harada et al., 2014; Popovic et al., 2015). Serotoniiniin liittyvää ahdistusta/akatisiaa voidaan mallintaa jyrsijöillä käyttämällä useita vakiintuneita määritysjärjestelmiä, kuten kohonnut plus labyrintti, ja niiden tiedetään olevan herkkiä serotonergisille aineille (Sachdev ja Brune, 2000). Tässä määrityksessä uskotaan, että sokkelon avoimissa käsissä vietetyn ajan vähentynyt prosenttiosuus liittyy lisääntyneeseen akatisiaan ja ahdistukseen. Sitä vastoin sokkelossa kuljetun kokonaismatkan katsotaan olevan psykoosiin liittyvä signaali. Kuten Javitt (2014) on osoittanut, D-sykloseriini (DCS) vähentää merkittävästi lurasidonin ja ketiapiinin ahdistusta aiheuttavia vaikutuksia mitattuna avosylissä vietetyn ajan perusteella, mikä viittaa siihen, että tämä hoito saattaa vähentää lääkkeiden aiheuttamaa itsemurhaa sekä itse kaksisuuntainen mielialahäiriö.

Prekliiniset tiedot, joissa käytetään Rodent Akathisia -mallia, viittaavat mahdolliseen synergistiseen vuorovaikutukseen DCS:n ja lurasidonin välillä. Toisaalta, kuten edellä on kuvattu, DCS näyttää estävän lurasidonin ahdistusta aiheuttavat vaikutukset. Toisaalta lurasidoni voi kumota DCS:n matalan tason psykotomimeettiset vaikutukset. Lurasidoni välittää antipsykoottista vaikutustaan ​​sekä D2- että 5-HT2A-reseptoreihin. Toisin kuin puhtaat serotonergiset aineet, joita käytetään vakavien masennussairauksien hoidossa (esim. SSRI:t), lurasidonin D2-lisäsalpaus tekee siitä kliinisesti tehokkaan antipsykootin; näin ollen se voisi olla myös tehokas hoidettaessa psykoottisia oireita, joita N-metyyli-D-aspartaattireseptorin (NMDAR) antagonisti voi aiheuttaa.

On selvää, että jyrsijöillä havaittuja ilmiöitä ei pitäisi pitää isomorfisina lääkkeiden aiheuttaman akatisian ja/tai levottomuus/ahdistuneisuusoireyhtymän kanssa ihmisillä. Nämä havainnot antavat kuitenkin perustelut glysiinikohtaan sitoutuvien NMDAR-antagonistien yhdistämiselle 5-HT2A-antagonistien kanssa muutoin turvallisten lääkkeiden vaiheen 2 ja 3 tutkimuksissa kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoitoon. Tämä pätee erityisesti tilanteissa, joissa akatisian uskotaan altistavan alttiita potilaille itsemurhalle.

6.4 Kliininen kokemus DCS:stä

Suuriannoksisen DCS:n masennusta ehkäisevät vaikutukset havaittiin ensimmäisen kerran 1950-luvun lopulla, kun se otettiin käyttöön tuberkuloosin (TB) hoitona. Useat kliinikot havaitsivat dramaattisen paranemisen potilaiden masennusoireissa, mikä johti ehdotuksiin DCS:n mahdollisista psykotrooppisista vaikutuksista. Nämä vaikutukset vahvistettiin myöhemmin pienimuotoisissa kliinisissä tutkimuksissa (Crane, 1959 ja 1961). Vaikutusmekanismia ei tuolloin tiedetty, eikä havaintoa tutkittu. DCS:n vuorovaikutus NMDAR:n kanssa osoitettiin ensimmäisen kerran vuonna 1989 (Hood et ai., 1989), mikä johti jonkin verran kiinnostusta NMDAR-salpaajiin mahdollisina masennuslääkehoitoina (Trullas ja Skolnick, 1990; Skolnick et ai., 1996). Esimerkiksi sekä DCS:n että siihen liittyvän yhdisteen aminosyklopropaanikarboksyylihapon (ACPC) osoitettiin olevan aktiivisia hiirillä, kun käytettiin pakkouintitestiä masennuksen varalta (Lopes et ai., 1997). Tietojemme mukaan NMDA-reseptoriin kohdistuvia kliinisiä masennuslääketutkimusohjelmia ei tuolloin aloitettu.

Kiinnostus DCS:n mahdolliseen kliiniseen käyttöön masennuslääkeaineena uusiutui Bermanin sattumanvaraisen havainnon jälkeen ketamiinin nopeasta masennuslääkevaikutuksesta (Berman et al., 2000). Alkututkimus, joka suoritettiin DCS:llä annoksella 250 mg/vrk, ei osoittanut terapeuttisia vaikutuksia, mutta se osoitti psykotomimeettisten sivuvaikutusten suhteellista puutetta, kun DCS yhdistettiin samanaikaiseen masennuslääkehoitoon (Heresco-Levy et al., 2006). Näiden turvallisuustietojen perusteella aloitettiin tutkimus, jossa käytettiin suurempaa 1000 mg:n vuorokausiannosta, ja tulokset raportoitiin vuonna 2013 (Heresco-Levy et al., 2013). Suuremmalla annoksella 1000 mg/vrk havaittiin merkittäviä hyödyllisiä vaikutuksia 13 koehenkilöllä verrattuna lumekontrolleihin, joilla oli SSRI-hoitoon reagoimattomia masennusoireita. Parannukset ilmenivät 2 viikossa ja säilyivät koko 6 viikon hoitojakson ajan. Nämä tiedot viittaavat > 0,9 efektin kokoon. Tässä tutkimuksessa käytettiin hidasta DCS-titrausta 250 mg/vrk 3 päivän ajan, jota seurasi 500 mg/vrk 18 päivän ajan (eli viikon 3 loppuun asti); jota seurasi 750 mg/päivä 1 viikon ajan (eli viikon 4 loppuun asti), jota seurasi 1000 mg/päivä (eli tutkimuksen loppuun asti). Tilastollisesti merkitsevä parannus havaittiin DCS-ryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna viikon 4 loppuun mennessä, eli 1 viikon sisällä DCS-annoksen aloittamisesta >500 mg/vrk

Vaiheen 2 STABIL-B-tutkimus antaa todisteita tehokkuudesta NRX-101:n ja lurasidonitutkimuksen perusteella potilailla, joilla on vaikea kaksisuuntainen mielialahäiriö (MADRS ≥ 30) ja akuutti itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen (C-SSRS 4 tai 5) alustavan stabiloinnin jälkeen. yhdellä ketamiini-infuusiolla.

6.5 Tutkiva hoito Seulonnan ja tietoisen suostumuksen jälkeen osallistujia hoidetaan NRX-101:llä kahdesti päivässä suun kautta. Osallistujien odotetaan myös saavan samanaikaisesti kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön suunnattua hoitoa erilaisilla ennalta määritellyillä lääkeyhdistelmillä. Tämä hoito-ohjelma säilytetään tutkimukseen tullessa. Lurasidonin, ketiapiinin, aripipratsolin, risperidonin, brekspipratsolin, olantsapiinin, karipratsiinin tai lumateperonin käyttö kuitenkin lopetetaan tutkimukseen tullessa, koska NRX-101 sisältää terapeuttisen annoksen lurasidonia. Hoitavan psykiatrin tulee varmistaa, että kaikki lopetettavat lääkkeet voidaan tehdä niin turvallisesti. Saapumisen yhteydessä tutkijat tai valtuutetut hoitavat lääkärit voivat harkinnan mukaan jatkaa mielialan stabilointia, jonka ei pitäisi muuttua tutkimuksen aikana. Lisäksi osallistujat, jotka saavat olantsapiini/fluoksetiini-yhdistelmää, saavat edelleen fluoksetiinikomponenttia.