NRX-101 Расширенный доступ (NRX-101 EAP)
NRX-101 для лечения резистентной биполярной депрессии у пациентов с риском членовредительства
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
ВВЕДЕНИЕ
1 Суицидальные мысли и поведение при биполярном расстройстве
Биполярное расстройство (ранее известное как маниакально-депрессивное расстройство) — хорошо зарекомендовавший себя психиатрический диагноз с распространенностью около 2,6% в США (приблизительно 8,5 млн человек) (Kessler et al., 2005). Риск подострых суицидальных мыслей или поведения (SSIB) уникально высок у пациентов во время эпизодов биполярной депрессии по сравнению с пациентами с большим депрессивным расстройством (БДР), расстройствами мышления и расстройствами личности. Суицидальное поведение на протяжении всей жизни встречается у 25-56% людей с биполярным расстройством (Nierenberg et al., 2001). Около 40% из почти 50 000 ежегодных смертей от самоубийств в США связаны с биполярным расстройством (Mahli et al., 2015). Общий уровень смертности от самоубийств среди пациентов с биполярным расстройством составляет 164 случая на 100 000 человеко-лет по сравнению с примерно 14 случаями на 100 000 человеко-лет для населения в целом. У тех, кто пытался покончить жизнь самоубийством, в 2,3 раза больше шансов умереть в результате самоубийства по сравнению с теми, у кого не было попытки самоубийства (Coryell et al., 2016). Таким образом, биполярная депрессия с суицидальными мыслями имеет исключительно летальные клинические характеристики (Pompili et al., 2013).
6.2 Текущие варианты лечения
Несмотря на его смертельные характеристики, не существует одобренного фармакологического лечения пациентов с биполярной депрессией и суицидальными мыслями. Электросудорожная терапия (ЭСТ), часто в сочетании с стационарной психиатрической помощью, остается единственным одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) методом лечения пациентов с острыми суицидальными мыслями при биполярной депрессии, несмотря на хорошо задокументированные побочные эффекты ЭСТ, которые включают потерю памяти и спутанность сознания, наряду с его высокой стоимостью. Однако токсичность ЭСТ такова, что ее менее вероятно использовать у пациентов с подострыми уровнями суицидальных мыслей, и не было показано, что пероральные препараты уменьшают суицидальные мысли у пациентов с депрессией в целом или биполярной депрессией в частности. Врачи все более осторожно относятся к использованию селективных ингибиторов высвобождения серотонина (СИОЗС), особенно у пациентов с суицидальными мыслями, из-за доказательств того, что СИОЗС и другие антидепрессанты могут фактически увеличивать риск суицидальных мыслей, особенно у молодых пациентов (Stone et al., 2009). ). Это свидетельство привело к предупреждению FDA на этикетке современных антидепрессантов. Более того, кажется очевидным, что антидепрессанты не снижают SSIB пропорционально их смягчающему действию на симптомы депрессии.
В последние годы несколько комбинированных антагонистов D2/5-HT2A продемонстрировали эффективность при лечении биполярной депрессии (комбинация оланзапина/флуоксетина, кветиапин и луразидон). Хотя эти препараты эффективны для уменьшения общих симптомов депрессии, они не уменьшают конкретно суицидальные мысли, как показали недавние клинические испытания луразидона (Loebel et al., 2014a; Loebel et al., 2014b). Более того, в этих двух исследованиях лица с активными суицидальными мыслями (оценочная шкала депрессии Монтгомери-Асберга [MADRS], пункт 10 ≥ 4) были специально исключены из-за опасений относительно возможности обострения суицидальных наклонностей при приеме этих препаратов. Точно так же пациенты с острыми суицидальными наклонностями обычно исключаются из клинических испытаний других экспериментальных антидепрессантов. Таким образом, биполярная депрессия с суицидальными мыслями представляет собой серьезную неудовлетворенную медицинскую потребность, которую часто приходится лечить с помощью добровольной или принудительной госпитализации под строгим наблюдением и ЭСТ.
6.3 Доклинические модели тревоги и акатизии
Хотя механизмы, опосредующие рост числа самоубийств, связанных с антидепрессантами, остаются неясными, ведущие теории предполагают, что усиление тревоги/акатизии может играть решающую роль (Harada et al., 2014; Popovic et al., 2015). Связанную с серотонином тревогу/акатизию можно смоделировать у грызунов с помощью нескольких хорошо зарекомендовавших себя систем анализа, таких как приподнятый крестообразный лабиринт, и известно, что они чувствительны к серотонинергическим агентам (Sachdev and Brune, 2000). В этом анализе считается, что снижение процента времени, проведенного в открытых ответвлениях лабиринта, связано с усилением акатизии и беспокойства. Напротив, считается, что увеличение общего расстояния, пройденного в лабиринте, является сигналом, связанным с психозом. Как показал Javitt (2014), D-циклосерин (DCS) значительно снижает анксиогенные эффекты луразидона и кветиапина, что измеряется временем, проведенным в распростертых объятиях, предполагая, что это лечение может уменьшить суицидальные наклонности, вызванные лекарствами, а также суицидальные наклонности, связанные с сама биполярная депрессия.
Доклинические данные с использованием модели акатизии грызунов предполагают потенциальное синергетическое взаимодействие между DCS и луразидоном. С одной стороны, как описано выше, DCS блокирует анксиогенные эффекты луразидона. С другой стороны, луразидон может обратить вспять низкоуровневые психотомиметические эффекты DCS. Луразидон опосредует антипсихотическое действие как на рецепторы D2, так и на 5-HT2A-рецепторы. В отличие от чистых серотонинергических средств, используемых при лечении больших депрессивных расстройств (например, СИОЗС), дополнительная блокада D2 луразидона делает его клинически эффективным антипсихотическим средством; таким образом, он также может быть эффективен при лечении психотических симптомов, которые могут быть вызваны антагонистом рецептора N-метил-D-аспартата (NMDAR).
Ясно, что явления, наблюдаемые у грызунов, не следует рассматривать как изоморфные лекарственной акатизии и/или синдрому беспокойства/тревоги у человека. Тем не менее, эти результаты дают обоснование для комбинирования антагонистов NMDAR, связывающих сайт глицина, с антагонистами 5-HT2A в исследованиях фазы 2 и 3 безопасных в других отношениях лекарств для лечения биполярной депрессии. Это особенно верно в ситуациях, когда считается, что акатизия предрасполагает уязвимых пациентов к самоубийству.
6.4 Клинический опыт применения ДКБ
Антидепрессивные эффекты высоких доз DCS были впервые отмечены в конце 1950-х годов, когда он был представлен для лечения туберкулеза (ТБ). Несколько клиницистов отметили резкое улучшение симптомов депрессии у пациентов, что привело к предположениям о потенциальных психотропных эффектах DCS. Эти эффекты впоследствии были подтверждены в небольших клинических исследованиях (Crane, 1959 и 1961). В то время механизм действия был неизвестен, и поиски не проводились. Взаимодействие DCS с NMDAR было впервые продемонстрировано в 1989 г. (Hood et al., 1989), что вызвало некоторый интерес к блокаторам NMDAR в качестве потенциальных антидепрессантов (Trullas and Skolnick, 1990; Skolnick et al., 1996). Например, было показано, что и DCS, и родственное соединение аминоциклопропанкарбоновая кислота (ACPC) активны у мышей с помощью теста принудительного плавания на депрессию (Lopes et al., 1997). Насколько нам известно, в то время не было инициировано никаких программ клинических исследований антидепрессантов, нацеленных на рецептор NMDA.
Интерес к потенциальному клиническому применению DCS в качестве антидепрессанта возобновился после случайного наблюдения Берманом быстрого антидепрессивного эффекта кетамина (Berman et al., 2000). Первоначальное исследование, проведенное с DCS в дозе 250 мг/день, не показало терапевтических эффектов, но продемонстрировало относительное отсутствие психотомиметических побочных эффектов, когда DCS комбинировали с одновременным лечением антидепрессантами (Heresco-Levy et al., 2006). На основании этих данных о безопасности было начато исследование с использованием более высокой дозы 1000 мг/сут, результаты которой были опубликованы в 2013 г. (Heresco-Levy et al., 2013). При более высокой дозе 1000 мг/день значительные положительные эффекты наблюдались у 13 пациентов по сравнению с контрольной группой плацебо с депрессивными симптомами, не реагирующими на СИОЗС. Улучшения проявлялись в течение 2 нед и сохранялись в течение 6-недельного периода лечения. Эти данные предполагают размер эффекта >0,9. В этом исследовании использовалось медленное титрование DCS: 250 мг/день в течение 3 дней, затем 500 мг/день в течение 18 дней (т. е. до конца 3-й недели); затем 750 мг/сут в течение 1 недели (т. е. до конца 4-й недели), затем 1000 мг/сут (т. е. до конца исследования). Статистически значимое улучшение наблюдалось в группе DCS по сравнению с плацебо к концу 4-й недели, т.е. в течение 1 недели после начала приема DCS в дозе >500 мг/сут.
В исследовании STABIL-B фазы 2 представлены доказательства эффективности NRX-101 по сравнению с луразидоном у пациентов с тяжелой биполярной депрессией (MADRS ≥ 30) и острыми суицидальными мыслями или поведением (C-SSRS 4 или 5) после начальной стабилизации. однократным введением кетамина.
6.5 Исследовательская терапия После скрининга и информированного согласия участники будут получать NRX-101 два раза в день перорально. Ожидается, что участники также будут получать параллельное лечение, направленное на биполярное расстройство, с использованием различных предопределенных комбинаций лекарств. Этот режим лечения будет поддерживаться при включении в исследование. Однако любое использование луразидона, кветиапина, арипипразола, рисперидона, брекспипразола, оланзапина, карипразина или луматеперона будет прекращено при включении в исследование, поскольку NRX-101 содержит терапевтическую дозу луразидона. Лечащий психиатр должен убедиться, что прием любых лекарств, которые необходимо прекратить, можно сделать безопасно. При включении, по усмотрению исследователей или делегированного лечащего врача, субъекты могут продолжать принимать стабилизаторы настроения, которые не должны меняться в ходе исследования. Кроме того, участники, получающие комбинацию оланзапин/флуоксетин, продолжат получать флуоксетиновый компонент.
Тип исследования
Расширенный тип доступа
- Население среднего размера
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Massachusetts
-
Belmont, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02478
- Доступный
- Harvard Mclean Hospital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- от 18 до 65 лет включительно на скрининге
- Способен понять и предоставить письменное и датированное информированное согласие до скрининга
- Считается, что это соответствует протоколу исследования, включая сообщение о нежелательных явлениях (НЯ) и другую клинически важную информацию, включая соблюдение компонента обмена текстовыми сообщениями в исследовании.
- Будет следовать медицинским указаниям по психиатрической помощи, если это необходимо, в соответствии со стандартом лечения.
- Проживает в стабильной жизненной ситуации. Стабильная ситуация жизни будет определяться как минимум 3 месяца по тому же адресу с разумным ожиданием того, что ситуация будет продолжаться таким образом, что это не повлияет на способность пациента участвовать в исследовании. Обратите внимание, что проживание в приюте любого типа не считается стабильным жильем.
- Должен находиться под наблюдением лицензированного квалифицированного врача-психиатра в течение как минимум 6 месяцев до скрининга и быть в состоянии и готов предоставить документацию об истории лечения и текущих и прошлых психиатрических препаратах.
- Имеет установленного надежного информатора/партнера по уходу, который готов предоставить информацию и/или поддерживающую помощь по мере необходимости.
- Диагноз биполярного расстройства (БР) I или II в соответствии с критериями, определенными в DSM-5. Диагноз БАР будет поставлен психиатром или другим квалифицированным лицензированным поставщиком психиатрических услуг, способным поставить диагноз и опираться на MINI 7.0.2.
- Подтвержденные активные суицидальные мысли (без намерения действовать), о чем свидетельствует ответ «Да» по пункту 3 и/или 4 и не требующий госпитализации при скрининге и ответ «Нет» по пункту 5 C-SSRS в течение 4 -недели скрининга
- Общий балл больше или равен 20 по 10 пунктам MADRS.
- Отсутствие сопутствующих заболеваний, подтвержденных клинико-лабораторными исследованиями истории болезни и электрокардиограммой (ЭКГ), которые могли бы помешать соблюдению режима или способности оценить эффективность или безопасность.
Если женщина, состояние недетородного потенциала или использование приемлемой формы контроля над рождаемостью в соответствии со следующими критериями, и она соглашается продолжать использовать тот же метод контроля над рождаемостью на время участия в исследовании:
- Недетородный потенциал: физиологически неспособность забеременеть (т. постоянно стерилизованы [статус после гистерэктомии, двусторонней перевязки маточных труб] или в постменопаузе с последней менструацией не менее чем за год до скрининга); или
- Способность к деторождению и соответствие следующим критериям:
я. Использование любых форм гормональных противозачаточных средств в течение как минимум 2 месяцев до скрининга, заместительная гормональная терапия, начатая до 12 месяцев аменореи, использование внутриматочной спирали (ВМС) в течение как минимум 1 месяца до скрининга, в моногамных отношениях с партнером, перенесшим вазэктомию или воздерживающимся от половой жизни.
II. Отрицательный тест мочи на беременность при скрининге, подтвержденный вторым отрицательным тестом мочи на беременность в 1-й день, до получения какого-либо исследуемого лечения.
- Индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 40 кг/м2.
- Если вы получаете одновременную психотерапию, тип и частота терапии (например, еженедельно или ежемесячно) были стабильными в течение как минимум 3 месяцев до скрининга и, как ожидается, останутся стабильными в течение всего периода участия в исследовании.
- Сопутствующая гипнотическая терапия (например, с золпидемом, залеплоном, мелатонином, бензодиазепинами, максимум 2 мг/день или тразодоном) будет разрешена, если терапия была стабильной в течение как минимум 4 недель до скрининга и если ожидается, что она останется стабильной во время ход участия пациента в исследовании. Участники также могут продолжать лечение бензодиазепинами в максимальной дозе 2 мг/сутки, используемой для лечения беспокойства, если терапия была стабильной по сравнению с дозой и графиком в течение как минимум 4 недель до скрининга и если ожидается, что она останется стабильной в течение курса участия пациента в исследовании. изучение. Если пациент получает одновременную снотворную терапию (например, с золпидемом, залеплоном, мелатонином, бензодиазепинами или тразодоном), терапия была стабильной в течение как минимум 4 недель до скрининга и, как ожидается, останется стабильной в течение всего периода участия в исследовании.
- При приеме бензодиазепинов по поводу беспокойства доза и частота были стабильными в течение как минимум 4 недель до скрининга и, как ожидается, останутся стабильными в течение всего периода участия в исследовании.
- Если женщины получают заместительную гормональную терапию или заместительную терапию эстрогенами, терапия была стабильной в течение как минимум 3 месяцев до скрининга и, как ожидается, останется стабильной в течение всего периода участия в исследовании.
Критерий исключения:
1. Женщина детородного возраста, которая не желает использовать одну из указанных форм контроля над рождаемостью во время исследования.
2. Беременная или кормящая женщина. 3. Женщина с положительным тестом на беременность при скрининге или до рандомизации.
4. Текущий диагноз DSM-5 умеренного или тяжелого употребления психоактивных веществ или злоупотребления психоактивными веществами или диагноз зависимости (за исключением только расстройства, связанного с употреблением марихуаны или табака) в течение 12 месяцев до скрининга. (Примечание: Злоупотребление психоактивными веществами не может быть причиной для поступления в исследование.) 5. Жизненная история
- Злоупотребление фенциклидином (PCP)/кетамином или
неудачное использование кетамина при депрессии или суицидальных наклонностях. 6. История шизофрении или шизоаффективного расстройства или любая история психотических симптомов, не связанных с острым эпизодом биполярного настроения.
7. История нервной анорексии, нервной булимии, неуточненного расстройства пищевого поведения (БДУ) или других уточненных расстройств питания и пищевого поведения (OSFED) в течение 5 лет после скрининга.
8. Имеет деменцию, делирий, амнестическое или любое другое когнитивное расстройство. 9. Текущее серьезное психическое расстройство, диагностированное при скрининге с помощью MINI 7.0.2, которое является основным направлением лечения, с биполярным расстройством в качестве вторичного направления лечения в течение последних 6 месяцев.
10. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 по формуле Кокрофта-Голта 11. Клинически значимое отклонение при скрининговом физикальном обследовании, которое может повлиять на безопасность или участие в исследовании или может затруднить интерпретацию результатов исследования по мнению врача-исследователя.
12. Текущая серия:
а. Инфаркт миокарда в течение 1 года после скрининга. б. Диагностика стенокардии. в. Удлиненный интервал QTc, измеренный по корректирующей формуле Фридериции (QTcF), ≥450 мс при скрининге для мужчин или ≥ 470 мс для женщин в 2 из 3 измерений с интервалом не менее 15 минут до рандомизации в 1-й день.
13. Диагностика хронических заболеваний легких, за исключением бронхиальной астмы. 14. Любое из следующего в анамнезе: хирургические вмешательства на головном мозге или мозговых оболочках, энцефалит, менингит, дегенеративное заболевание центральной нервной системы (ЦНС) (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона), эпилепсия, умственная отсталость или любое другое заболевание/процедура/ несчастный случай/вмешательство, которое, по мнению клинициста, связано со значительным повреждением или сбоем в работе ЦНС.
15. История серьезных черепно-мозговых травм в течение последних двух лет. 16. Сахарный диабет, отвечающий любому из следующих критериев:
- Нестабильный сахарный диабет, определяемый как гликозилированный гемоглобин (HbA1c) >8,0 % при скрининге.
- Поступил в больницу для лечения сахарного диабета или заболевания, связанного с сахарным диабетом, в течение последних 12 недель.
- Не под наблюдением врача при сахарном диабете.
- Не на той же дозе пероральных гипогликемических препаратов и/или диеты в течение 4 недель до скрининга.
Не принимать ту же дозу пероральных тиазолидиндионов (глитазонов) в течение 8 недель до скрининга.
17. Любой текущий или прошлый анамнез любого физического состояния, которое, по мнению исследователя, может подвергнуть пациента риску или помешать интерпретации результатов исследования.
18. Диагностика ВИЧ/СПИДа 19. Диагностика гепатита С 20. Исключительно одновременный прием психотропных и непсихотропных препаратов (см. Приложение 1).
21. Назначено более одного агента в каждой из следующих категорий при рандомизации:
- Утвержденные СИОЗС
- Одобренные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRIs)
- Одобренные тетрациклические антидепрессанты (TeCA)
Одобренные стабилизаторы настроения (например, литий, вальпроевая кислота и ламотриджин) Примечание. Любые/все препараты 5hT2A будут прекращены при включении в исследование. Участники, которые в настоящее время принимают луразидон, будут рандомизированы либо в группу стандартного лечения, либо в группу NRXx-101 с указанной начальной дозой 22. В настоящее время назначают окскарбазепин или карбамазепин 23. Исключительные лабораторные значения или любой другой клинически значимый аномальный результат лабораторных исследований (определенный исследователем и медицинским наблюдателем) при скрининге.
24. Известные аллергии на луразидон или Латуду®, циклосерин или Серомицин® или следующие вспомогательные вещества: маннит, кроскармеллоза натрия, стеарат магния, диоксид кремния и/или гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ).
25. Участие в любом клиническом исследовании исследуемого препарата или устройства в течение последнего месяца или запланированное параллельное участие в исследовании.
26. Персонал исследовательского центра и/или лица, нанятые NRx Pharma, Inc., Контрактной исследовательской организацией (CRO), исследователь или исследовательский центр (т. е. постоянный, временный работник по контракту или назначенное лицо, ответственное за проведение исследования). или ближайший член семьи (т. е. супруг, родитель, ребенок или родной брат [биологический или законно усыновленный]) таких лиц.
27. Положительный скрининг токсичности мочи на предмет употребления любого кокаина, опиатов и нерецептурных амфетаминов и барбитуратов (Примечание: употребление каннабиноидов или марихуаны не является исключением, если оно не соответствует критериям DSM-5 для злоупотребления или зависимости) 28. Признаки и симптомы активного или остаточного COVID-19 или неустраненные симптомы COVID-19, влияющие на здоровье, например. потребности в кислородной поддержке и т. д. Выписка из стационара на срок более 48 часов по поводу COVID-19 в течение последних 28 дней.
Учебный план
Как устроено исследование?
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Jonathan C Javitt, MD, MPH, NRx Pharma, Inc.
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- NRX101-012 EAP
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .