NRX-101 utvidet tilgang (NRX-101 EAP)
NRX-101 for behandlingsresistent bipolar depresjon hos pasienter med risiko for selvskading
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
INTRODUKSJON
1 Selvmordstanker og -atferd ved bipolar lidelse
Bipolar lidelse (tidligere kjent som manisk depressiv lidelse) er en veletablert psykiatrisk diagnose, med en prevalens på rundt 2,6 % i USA (omtrent 8,5 millioner mennesker) (Kessler et al., 2005). Risikoen for subakutt selvmordstanker eller -adferd (SSIB) er unikt høy hos pasienter under bipolare depressive episoder, sammenlignet med de med alvorlig depressiv lidelse (MDD), tankeforstyrrelser og personlighetsforstyrrelser. Livsvarig selvmordsatferd forekommer hos 25 % til 56 % av personer med bipolar lidelse (Nierenberg et al., 2001). Omtrent 40 % av de nesten 50 000 årlige dødsfallene fra selvmord i USA er assosiert med bipolar lidelse (Mahli et al., 2015). Den totale dødsraten av selvmord blant pasienter med bipolar lidelse er 164 per 100 000 personår, sammenlignet med omtrent 14 per 100 000 personår for den generelle befolkningen. De som har forsøkt selvmord har 2,3 ganger større sannsynlighet for å dø av selvmord sammenlignet med de uten selvmordsforsøk (Coryell et al., 2016). Dermed har bipolar depresjon med selvmordstanker unike dødelige kliniske egenskaper (Pompili, et al., 2013).
6.2 Gjeldende behandlingsalternativer
Til tross for dødelige egenskaper finnes det ingen godkjent farmakologisk behandling for pasienter med bipolar depresjon og selvmordstanker. Elektrokonvulsiv terapi (ECT), ofte kombinert med stasjonær psykiatrisk behandling, er fortsatt den eneste Food and Drug Administration (FDA)-godkjente behandlingen for pasienter med akutte selvmordstanker ved bipolar depresjon, til tross for ECTs veldokumenterte bivirkninger som inkluderer hukommelsestap og forvirring, sammen med dens høye kostnad. Imidlertid er toksisiteten til ECT slik at det er mindre sannsynlig at det brukes hos pasienter med subakutte nivåer av selvmordstanker, og ingen oral medisin har vist seg å redusere selvmordstanker hos pasienter med depresjon generelt eller bipolar depresjon spesielt. Leger er stadig mer forsiktige med bruken av selektive serotoninfrigjøringshemmere (SSRI), spesielt hos pasienter med selvmordstanker på grunn av bevis på at SSRI og andre antidepressiva faktisk kan øke risikoen for selvmordstanker, spesielt hos yngre pasienter (Stone et al., 2009) ). Dette beviset har resultert i en FDA-advarsel på etiketten til gjeldende antidepressiva. Dessuten synes det klart at antidepressiva ikke reduserer SSIB i forhold til deres dempende effekt på symptomer på depresjon.
De siste årene har flere kombinerte D2/5-HT2A-antagonister vist effekt ved behandling av bipolar depresjon (olanzapin/fluoksetinkombinasjon, quetiapin og lurasidon) med retningslinjer for behandling som godkjenner vanlig bruk som førstelinjebehandling ved akutt bipolar depresjon. Selv om disse medisinene er effektive for å redusere generelle symptomer på depresjon, reduserer de ikke spesifikt selvmordstanker, som vist i nyere kliniske studier av lurasidon (Loebel et al., 2014a; Loebel et al., 2014b). Dessuten, i disse to studiene, ble individer med aktive selvmordstanker (Montgomery Asberg Depression Rating Scale [MADRS] punkt 10 ≥ 4) spesifikt ekskludert på grunn av bekymringer angående muligheten for å forverre suicidalitet med disse medisinene. Tilsvarende blir akutt suicidale pasienter rutinemessig ekskludert fra kliniske studier av andre eksperimentelle antidepressive midler. Bipolar depresjon med selvmordstanker representerer således et stort udekket medisinsk behov som ofte må behandles med frivillig eller ufrivillig sykehusinnleggelse under høyt overvåket tilstand og ECT.
6.3 Prekliniske modeller for angst og akatisi
Selv om mekanismene som medierer antidepressiva-relaterte økninger i selvmord fortsatt er uklare, antyder ledende teorier at økning i angst/akatisi kan spille en kritisk rolle (Harada et al., 2014; Popovic et al., 2015). Serotoninrelatert angst/akatisi kan modelleres hos gnagere ved å bruke flere veletablerte analysesystemer, som forhøyet pluss labyrint, og er kjent for å være følsomme for serotonerge midler (Sachdev og Brune, 2000). I denne analysen antas redusert prosentvis tid brukt i labyrintens åpne armer å være assosiert med økt akatisi og angst. I kontrast antas økt total avstand tilbakelagt i labyrinten å være et signal relatert til psykose. Som vist av Javitt (2014), reduserer D-cycloserine (DCS) signifikant de angstfremkallende effektene av lurasidon og quetiapin, målt ved tid brukt i åpne armer, noe som tyder på at denne behandlingen kan redusere medisin-indusert suicidalitet, så vel som suicidalitet assosiert med bipolar depresjon i seg selv.
Prekliniske data, ved bruk av Rodent Akathisia-modellen, antyder en potensiell synergistisk interaksjon mellom DCS og lurasidon. På den ene siden, som beskrevet ovenfor, ser det ut til at DCS blokkerer de angstfremkallende effektene av lurasidon. På den annen side kan lurasidon reversere de lavnivå psykotomimetiske effektene av DCS. Lurasidon medierer sine antipsykotiske effekter ved både D2- og 5-HT2A-reseptorer. I motsetning til rene serotonerge midler som brukes i behandlingen av alvorlige depressive lidelser (f.eks. SSRI), gjør den ekstra D2-blokkeringen av lurasidon det til et klinisk effektivt antipsykotikum; dermed kan det også være effektivt for å behandle de psykotiske symptomene som kan induseres av en N-metyl-D-aspartatreseptor (NMDAR) antagonist.
Det er klart at fenomenene som observeres hos gnagere ikke bør sees på som isomorfe med legemiddelindusert akatisi og/eller rastløshet/angstsyndrom hos mennesker. Disse funnene gir imidlertid en begrunnelse for å kombinere glysinstedbindende NMDAR-antagonister med 5-HT2A-antagonister i fase 2- og 3-studier av ellers sikre legemidler for behandling av bipolar depresjon. Dette gjelder spesielt i situasjoner der akatisi antas å disponere sårbare pasienter for selvmord.
6.4 Klinisk erfaring med DCS
Antidepressive effekter av høydose DCS ble først notert på slutten av 1950-tallet da det ble introdusert som en behandling for tuberkulose (TB). Flere klinikere bemerket en dramatisk forbedring i pasientenes depressive symptomer, noe som førte til forslag til DCS' potensielle psykotrope effekter. Disse effektene ble senere bekreftet i småskala kliniske studier (Crane, 1959 og 1961). Virkningsmekanismen var ukjent på det tidspunktet, og funnet ble ikke forfulgt. Interaksjonen mellom DCS og NMDAR ble først demonstrert i 1989 (Hood et al., 1989), noe som førte til en viss interesse for NMDAR-blokkere som potensielle antidepressive behandlinger (Trullas og Skolnick, 1990; Skolnick et al., 1996). For eksempel ble både DCS og den relaterte forbindelsen aminocyklopropankarboksylsyre (ACPC) vist å være aktive i mus, ved å bruke tvungen svømmetest for depresjon (Lopes et al., 1997). Så vidt vi vet ble ingen kliniske antidepressiva forskningsprogrammer rettet mot NMDA-reseptoren igangsatt på det tidspunktet.
Interessen for potensiell klinisk bruk av DCS som et antidepressivt middel ble fornyet etter Bermans tilfeldige observasjon av ketamins raske antidepressive effekt (Berman et al., 2000). En innledende studie utført med DCS i en dose på 250 mg/dag viste ikke terapeutiske effekter, men den viste en relativ mangel på psykotomimetisk bivirkning når DCS ble kombinert med samtidig antidepressiv behandling (Heresco-Levy et al., 2006). Basert på disse sikkerhetsdataene ble en studie med en høyere dose på 1000 mg/dag igangsatt, med resultater rapportert i 2013 (Heresco-Levy et al., 2013). Ved den høyere dosen på 1000 mg/dag ble det observert signifikante fordelaktige effekter hos 13 personer kontra placebokontroll med SSRI-ikke-responsive depressive symptomer. Forbedringene ble manifestert innen 2 uker og vedvarte gjennom den 6 uker lange behandlingsperioden. Disse dataene antyder en effektstørrelse på >0,9. I den studien ble en langsom DCS-titrering brukt, med 250 mg/dag i 3 dager, etterfulgt av 500 mg/dag i 18 dager (dvs. til slutten av uke 3); etterfulgt av 750 mg/dag i 1 uke (dvs. til slutten av uke 4), etterfulgt av 1000 mg/dag (dvs. til slutten av studien). En statistisk signifikant forbedring ble observert i DCS-gruppen sammenlignet med placebo ved slutten av uke 4, dvs. innen 1 uke etter oppstart av en DCS-dose >500 mg/dag
Fase 2 STABIL-B studien gir bevis på effekt fra en studie av NRX-101 versus Lurasidon hos pasienter med alvorlig bipolar depresjon (MADRS ≥ 30) og akutte selvmordstanker eller -adferd (C-SSRS 4 eller 5), etter initial stabilisering med en enkelt infusjon av ketamin.
6.5 Utredningsterapi Etter screening og informert samtykke vil deltakerne bli behandlet med NRX-101 to ganger daglig gjennom munnen. Det forventes at deltakerne også vil motta samtidig bipolar lidelse-rettet behandling med ulike forhåndsdefinerte kombinasjoner av medisiner. Dette behandlingsregimet vil opprettholdes ved inntreden i studien. Imidlertid vil all bruk av lurasidon, quetiapin, aripiprazol, risperidon, brexpiprazol, olanzapin, kariprazin eller lumateperon avbrytes ved studiestart fordi NRX-101 inneholder en terapeutisk dose lurasidon. Den behandlende psykiateren bør sørge for at alle medisiner som skal seponeres kan gjøres trygt. Ved innreise, etter skjønn fra etterforskerne eller de delegerte behandlende legene, kan forsøkspersonene fortsette med sine humørstabilisatorer som ikke bør endres i løpet av forsøket. I tillegg vil deltakere som får olanzapin/fluoksetin-kombinasjonen fortsette å motta fluoksetin-komponenten.
Studietype
Utvidet tilgangstype
- Befolkning av middels størrelse
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Massachusetts
-
Belmont, Massachusetts, Forente stater, 02478
- Tilgjengelig
- Harvard Mclean Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- 18 til 65 år, inklusive, ved Screening
- Kunne forstå og gi skriftlig og datert informert samtykke før screening
- Anses som sannsynlig å være i samsvar med studieprotokollen, inkludert kommunikasjon av uønskede hendelser (AE) og annen klinisk viktig informasjon, inkludert overholdelse av tekstmeldingskomponenten i studien.
- Vil følge medisinske instruksjoner for psykiatrisk behandling, etter behov, i henhold til standarden for omsorg.
- Bosatt i en stabil bosituasjon. En stabil bosituasjon vil være definert som minimum 3 måneder på samme adresse med en rimelig forventning om at situasjonen vil vedvare slik at pasientens mulighet til å delta i studien ikke påvirkes. Vær oppmerksom på at bolig i et krisesenter av noe slag ikke vil regnes som stabil bolig.
- Må ha vært under oppsyn av en autorisert kvalifisert psykiatrisk forskriver i minimum 6 måneder før screening og kunne og være villig til å gi dokumentasjon på behandlingshistorie og nåværende og tidligere psykiatrisk medisinering.
- Har en identifisert pålitelig informant/omsorgspartner som er villig til å gi informasjon og/eller støttende omsorg etter behov.
- Diagnostisert med bipolar lidelse (BD) I eller II i henhold til kriteriene definert i DSM-5. Diagnosen BD vil bli stilt av en psykiater eller annen kvalifisert lisensiert psykiatrisk leverandør som er i stand til å stille en diagnose og støttes av MINI 7.0.2.
- Bekreftet aktiv selvmordstanker (uten intensjon om å handle) som dokumentert ved et svar på "Ja" på punkt 3 og/eller 4 og ikke krever sykehusinnleggelse ved screening og et svar på "Nei" på punkt 5 i C-SSRS innen 4 -uker med screening
- En total poengsum større enn eller lik 20 på de 10 elementene i MADRS
- Ingen komorbiditeter, som konstatert av medisinsk historie kliniske laboratorieevalueringer, og elektrokardiogram (EKG) som kan forstyrre compliance eller evnen til å vurdere effekt eller sikkerhet.
Hvis kvinne, status som ikke-fertil potensial eller bruk av en akseptabel form for prevensjon i henhold til følgende kriterier, og godtar å fortsette bruken av samme prevensjonsmetode for varigheten av studiedeltakelsen:
- Ikke-fertilitet: fysiologisk ute av stand til å bli gravid (dvs. permanent sterilisert [status post-hysterektomi, bilateral tubal ligering] eller postmenopausal med siste menstruasjon minst ett år før screening); eller
- Fertile muligheter, og oppfyller følgende kriterier:
Jeg. Bruk av enhver form for hormonell prevensjon i minst 2 måneder før screening, på hormonerstatningsterapi som startet før 12 måneder med amenoré, ved bruk av en intrauterin enhet (IUD) i minst 1 måned før screening, i et monogamt forhold med en partner som har gjennomgått en vasektomi, eller seksuelt avholdende.
ii. Negativ uringraviditetstest ved screening, bekreftet av en andre negativ uringraviditetstest på dag 1, før du mottar noen studiebehandling
- Kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18-40 kg/m2.
- Hvis du mottar samtidig psykoterapi, har typen og frekvensen av behandlingen (f.eks. ukentlig eller månedlig) vært stabil i minst 3 måneder før screening og forventes å forbli stabil i løpet av studiedeltakelsen
- Samtidig hypnotisk behandling (f.eks. med zolpidem, zaleplon, melatonin, benzodiazepiner, maksimalt 2 mg/daglig eller trazodon) vil være tillatt hvis behandlingen har vært stabil i minst 4 uker før screening og hvis den forventes å forbli stabil under forløpet av pasientens deltakelse i studien. Deltakerne kan også fortsette behandlingen med benzodiazepiner maksimal dose 2 mg/daglig brukt mot angst hvis behandlingen har vært stabil i forhold til dose og tidsplan i minst 4 uker før screening og hvis den forventes å forbli stabil i løpet av pasientens deltakelse i studien. Hvis du mottar samtidig hypnotisk behandling (f.eks. med zolpidem, zaleplon, melatonin, benzodiazepiner eller trazodon), har behandlingen vært stabil i minst 4 uker før screening og forventes å forbli stabil i løpet av studiedeltakelsen.
- Hvis du får benzodiazepiner for angst, har dosen og frekvensen vært stabil i minst 4 uker før screening og forventes å forbli stabil i løpet av studiedeltakelsen
- Hvis kvinner får hormonsubstitusjonsbehandling eller østrogenerstatning, har behandlingen vært stabil i minst 3 måneder før screening og forventes å forbli stabil i løpet av studiedeltakelsen
Ekskluderingskriterier:
1. Kvinne i fertil alder som ikke er villig til å bruke en av de spesifiserte formene for prevensjon under studien.
2. Kvinne som er gravid eller ammer. 3. Kvinne med positiv graviditetstest ved screening eller før randomisering.
4. Gjeldende DSM-5-diagnose av moderat eller alvorlig rusmiddel- eller misbruksforstyrrelse eller en avhengighetsdiagnose (bare unntatt marihuana- eller tobakksforstyrrelser) innen 12 måneder før screening. (Merk: Rusmisbruk kan ikke være utløser for studiestart.) 5. En livshistorie med
- phencyclidine (PCP)/ketamin narkotikamisbruk, eller
mislykket bruk av ketamin for depresjon eller suicidalitet. 6. Anamnese med schizofreni eller schizoaffektiv lidelse, eller enhver historie med psykotiske symptomer når den ikke er i en akutt bipolar stemningsepisode.
7. Anamnese med anorexia nervosa, bulimia nervosa, spiseforstyrrelse ikke annet spesifisert (NOS), eller andre spesifiserte fôrings- og spiseforstyrrelser (OSFED) innen 5 år etter screening.
8. Har demens, delirium, amnestisk eller annen kognitiv lidelse. 9. Nåværende alvorlig psykiatrisk lidelse, diagnostisert ved Screening med MINI 7.0.2 som er det primære fokuset for behandlingen, med bipolar lidelse som sekundært fokus for behandlingen, i løpet av de siste 6 månedene.
10. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) mindre enn 60 ml/min/1,73 m2 ved å bruke Cockcroft-Gault-formelen 11. En klinisk signifikant abnormitet på den fysiske screeningundersøkelsen som kan påvirke sikkerheten eller studiedeltakelsen, eller som kan forvirre tolkningen av studieresultatene ifølge studieklinikeren.
12. Nåværende episode av:
en. Hjerteinfarkt innen 1 år etter screening. b. Diagnose av angina pectoris. c. Forlenget QTc-intervall, målt med Fridericias korreksjonsformel (QTcF) ≥450 msek ved screening for menn eller ≥ 470 msek for kvinner på 2 av 3 målinger med minst 15 minutters mellomrom før randomisering på dag 1.
13. Diagnose av kronisk lungesykdom, unntatt astma. 14. Livstidshistorie med noen av følgende: kirurgiske prosedyrer som involverer hjernen eller hjernehinnene, encefalitt, meningitt, degenerative forstyrrelser i sentralnervesystemet (f.eks. Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom), epilepsi, mental retardasjon eller annen sykdom/prosedyre/ ulykke/intervensjon som ifølge klinikeren anses forbundet med betydelig skade på eller funksjonsfeil i sentralnervesystemet.
15. Historie med betydelige hodetraumer i løpet av de siste to årene. 16. Diabetes mellitus som oppfyller ett av følgende kriterier:
- Ustabil diabetes mellitus definert som glykosylert hemoglobin (HbA1c) >8,0 % ved screening.
- Innlagt på sykehus for behandling av diabetes mellitus eller diabetes mellitus-relatert sykdom de siste 12 ukene.
- Ikke under legebehandling for diabetes mellitus.
- Ikke på samme dose orale hypoglykemiske legemidler og/eller diett i de 4 ukene før screening.
Ikke på samme dose orale tiazolidindioner (glitazoner) i de 8 ukene før screening.
17. Enhver nåværende eller tidligere historie med en fysisk tilstand som, etter etterforskerens mening, kan sette pasienten i fare eller forstyrre tolkningen av studieresultatene.
18. Diagnose av HIV/AIDS 19. Diagnose av Hepatitt C 20. Om ekskluderende samtidig psykotrope og ikke-psykotrope medisiner (se vedlegg 1).
21. Foreskrevet mer enn én agent i hver av følgende kategorier ved randomisering:
- Godkjente SSRIer
- Godkjente serotonin- og noradrenalin-reopptakshemmere (SNRI)
- Godkjente tetrasykliske antidepressiva (TeCA)
Godkjente humørstabilisatorer (f.eks. litium, valproinsyre og lamotrigin) Merk: Alle/alle 5hT2A-medisiner vil bli avbrutt ved studiestart. Deltakere på Lurasidon vil bli randomisert til enten standardbehandling eller NRXx-101 ved den angitte startdosen 22. Foreløpig foreskrevet okskarbazepin eller karbamazepin 23. Ekskluderende laboratorieverdier eller andre klinisk signifikante unormale laboratorieresultater (som bestemt av etterforskeren og medisinsk monitor) ved screening.
24. Kjente allergier mot lurasidon eller Latuda®, cycloserine eller Seromycin®, eller følgende hjelpestoffer: mannitol, kroskarmellosenatrium, magnesiumstearat, silisiumdioksid og/eller hydroksypropylmetylcellulose (HPMC).
25. Deltakelse i en hvilken som helst klinisk utprøving med et undersøkelseslegemiddel eller utstyr innen den siste måneden eller planlagt samtidig studiedeltakelse.
26. Studiestedspersonell og/eller personer ansatt av NRx Pharma, Inc., Contract Research Organization (CRO), etterforskeren eller studiestedet (dvs. fast, midlertidig kontraktsarbeider eller utpekt ansvarlig for gjennomføringen av studien) , eller et nærmeste familiemedlem (dvs. ektefelle, forelder, barn eller søsken [biologisk eller lovlig adoptert]) til slike personer.
27. Positiv urintoksisitetsscreening for bruk av kokain, opiater og ikke-foreskrevet amfetamin og ikke-foreskrevne barbiturater (Merk: Cannabinoider eller marihuanabruk er ikke utelukkende med mindre den oppfyller DSM-5-kriteriene for misbruksforstyrrelse eller avhengighet) 28. Tegn og symptomer på aktiv eller gjenværende covid-19, eller uløste symptomer på covid-19 som påvirker helsen, f.eks. krav til oksygentilskudd etc. Utskrivning fra innleggelse i mer enn 48 timer for covid-19 i løpet av de siste 28 dagene.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Jonathan C Javitt, MD, MPH, NRx Pharma, Inc.
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- NRX101-012 EAP
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .