Accès étendu NRX-101 (NRX-101 EAP)
NRX-101 pour la dépression bipolaire résistante au traitement chez les patients à risque d'automutilation
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
INTRODUCTION
1 Idées et comportements suicidaires dans le trouble bipolaire
Le trouble bipolaire (anciennement connu sous le nom de trouble maniaco-dépressif) est un diagnostic psychiatrique bien établi, avec une prévalence d'environ 2,6 % aux États-Unis (environ 8,5 millions de personnes) (Kessler et al., 2005). Le risque d'idées ou de comportements suicidaires subaigus (SSIB) est particulièrement élevé chez les patients au cours d'épisodes dépressifs bipolaires, par rapport à ceux atteints de trouble dépressif majeur (TDM), de troubles de la pensée et de troubles de la personnalité. Un comportement suicidaire au cours de la vie survient chez 25 à 56 % des personnes atteintes de trouble bipolaire (Nierenberg et al., 2001). Environ 40 % des quelque 50 000 décès annuels par suicide aux États-Unis sont associés au trouble bipolaire (Mahli et al., 2015). Le taux global de décès par suicide chez les patients atteints de trouble bipolaire est de 164 pour 100 000 années-personnes, contre environ 14 pour 100 000 années-personnes pour la population générale. Ceux qui ont tenté de se suicider sont 2,3 fois plus susceptibles de mourir par suicide que ceux qui n'ont pas tenté de se suicider (Coryell et al., 2016). Ainsi, la dépression bipolaire avec idées suicidaires a des caractéristiques cliniques létales uniques (Pompili, et al., 2013).
6.2 Options de traitement actuelles
Malgré ses caractéristiques létales, il n'existe aucun traitement pharmacologique approuvé pour les patients souffrant de dépression bipolaire et d'idées suicidaires. L'électroconvulsivothérapie (ECT), souvent associée à des soins psychiatriques en milieu hospitalier, reste le seul traitement approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour les patients présentant des idées suicidaires aiguës dans la dépression bipolaire, malgré les effets secondaires bien documentés de l'ECT, notamment la perte de mémoire et la confusion, ainsi que son coût élevé. Cependant, la toxicité de l'ECT est telle qu'elle est moins susceptible d'être utilisée chez les patients présentant des niveaux subaigus d'idées suicidaires et aucun médicament oral n'a été démontré pour réduire les idées suicidaires chez les patients souffrant de dépression en général ou de dépression bipolaire en particulier. Les médecins sont de plus en plus prudents quant à l'utilisation des inhibiteurs sélectifs de la libération de la sérotonine (ISRS), en particulier chez les patients ayant des idées suicidaires en raison des preuves que les ISRS et d'autres antidépresseurs peuvent en fait augmenter le risque d'idées suicidaires, en particulier chez les patients plus jeunes (Stone et al., 2009 ). Cette preuve a donné lieu à un avertissement de la FDA sur l'étiquette des antidépresseurs actuels. De plus, il semble clair que les antidépresseurs ne diminuent pas la SSIB proportionnellement à leur effet atténuant sur les symptômes de la dépression.
Ces dernières années, plusieurs antagonistes combinés D2/5-HT2A ont montré leur efficacité dans le traitement de la dépression bipolaire (combinaison olanzapine/fluoxétine, quétiapine et lurasidone) avec des directives de traitement approuvant l'utilisation courante comme traitement standard de première intention dans la dépression bipolaire aiguë. Bien que ces médicaments soient efficaces pour réduire les symptômes généraux de la dépression, ils ne réduisent pas spécifiquement les idées suicidaires, comme l'ont montré de récents essais cliniques sur la lurasidone (Loebel et al., 2014a; Loebel et al., 2014b). De plus, dans ces deux études, les personnes ayant des idées suicidaires actives (Montgomery Asberg Depression Rating Scale [MADRS] item 10 ≥ 4) ont été spécifiquement exclues en raison de préoccupations concernant la possibilité d'exacerber la suicidalité avec ces médicaments. De même, les patients suicidaires aigus sont systématiquement exclus des essais cliniques d'autres agents antidépresseurs expérimentaux. Ainsi, la dépression bipolaire avec idées suicidaires représente un besoin médical majeur non satisfait qui doit fréquemment être traité par une hospitalisation volontaire ou involontaire dans des conditions hautement supervisées et des électrochocs.
6.3 Modèles précliniques d'anxiété et d'akathisie
Bien que les mécanismes de médiation des augmentations du suicide liées aux antidépresseurs restent flous, les principales théories suggèrent que l'augmentation de l'anxiété/acathisie pourrait jouer un rôle critique (Harada et al., 2014 ; Popovic et al., 2015). L'anxiété/akathisie liée à la sérotonine peut être modélisée chez les rongeurs à l'aide de plusieurs systèmes de test bien établis, tels que le labyrinthe surélevé, et sont connus pour être sensibles aux agents sérotoninergiques (Sachdev et Brune, 2000). Dans cet essai, on pense que la réduction du pourcentage de temps passé dans les bras ouverts du labyrinthe est associée à une augmentation de l'akathisie et de l'anxiété. En revanche, l'augmentation de la distance totale parcourue dans le labyrinthe est considérée comme un signal lié à la psychose. Comme l'a montré Javitt (2014), la D-cyclosérine (DCS) réduit significativement les effets anxiogènes de la lurasidone et de la quétiapine, mesurés par le temps passé à bras ouverts, suggérant que ce traitement pourrait réduire la suicidalité induite par les médicaments, ainsi que la suicidalité associée à la dépression bipolaire elle-même.
Les données précliniques, utilisant le modèle Rodent Akathisia, suggèrent une interaction synergique potentielle entre la DCS et la lurasidone. D'une part, comme décrit ci-dessus, le DCS semble bloquer les effets anxiogènes de la lurasidone. D'autre part, la lurasidone peut inverser les effets psychotomimétiques de bas niveau du DCS. La lurasidone exerce ses effets antipsychotiques sur les récepteurs D2 et 5-HT2A. Contrairement aux agents sérotoninergiques purs utilisés dans le traitement des troubles dépressifs majeurs (par exemple, les ISRS), le blocage D2 supplémentaire de la lurasidone en fait un antipsychotique cliniquement efficace ; ainsi, il pourrait également être efficace dans le traitement des symptômes psychotiques qui peuvent être induits par un antagoniste du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDAR).
Il est clair que les phénomènes observés chez les rongeurs ne doivent pas être considérés comme isomorphes avec l'akathisie médicamenteuse et/ou le syndrome d'agitation/anxiété chez l'homme. Cependant, ces résultats fournissent une justification pour combiner des antagonistes NMDAR se liant au site de la glycine avec des antagonistes 5-HT2A dans des études de phase 2 et 3 de médicaments par ailleurs sûrs pour le traitement de la dépression bipolaire. Cela est particulièrement vrai dans les situations où l'on pense que l'akathisie prédispose les patients vulnérables au suicide.
6.4 Expérience clinique avec DCS
Les effets antidépresseurs du DCS à haute dose ont été observés pour la première fois à la fin des années 1950 lorsqu'il a été introduit comme traitement de la tuberculose (TB). Plusieurs cliniciens ont noté une amélioration spectaculaire des symptômes dépressifs des patients, ce qui a conduit à des suggestions d'effets psychotropes potentiels du DCS. Ces effets ont ensuite été confirmés dans des études cliniques à petite échelle (Crane, 1959 et 1961). Le mécanisme d'action était inconnu à l'époque et la découverte n'a pas été poursuivie. L'interaction du DCS avec le NMDAR a été démontrée pour la première fois en 1989 (Hood et al., 1989), ce qui a suscité un certain intérêt pour les inhibiteurs du NMDAR en tant que traitements antidépresseurs potentiels (Trullas et Skolnick, 1990 ; Skolnick et al., 1996). Par exemple, le DCS et le composé apparenté acide aminocyclopropanecarboxylique (ACPC) se sont avérés actifs chez la souris, en utilisant le test de nage forcée pour la dépression (Lopes et al., 1997). A notre connaissance, aucun programme de recherche clinique sur les antidépresseurs ciblant le récepteur NMDA n'a été initié à cette époque.
L'intérêt pour l'utilisation clinique potentielle du DCS en tant qu'agent antidépresseur a été renouvelé suite à l'observation fortuite de Berman de l'effet antidépresseur rapide de la kétamine (Berman et al., 2000). Une première étude réalisée avec le DCS à la dose de 250 mg/jour n'a pas montré d'effets thérapeutiques, mais elle a démontré une relative absence d'effet secondaire psychotomimétique lorsque le DCS était associé à un traitement antidépresseur concomitant (Heresco-Levy et al., 2006). Sur la base de ces données de sécurité, une étude utilisant une dose plus élevée de 1000 mg/jour a été initiée, avec des résultats rapportés en 2013 (Heresco-Levy et al., 2013). À la dose la plus élevée de 1000 mg/jour, des effets bénéfiques significatifs ont été observés chez 13 sujets par rapport au groupe témoin placebo présentant des symptômes dépressifs insensibles aux ISRS. Les améliorations se sont manifestées dans les 2 semaines et ont persisté tout au long de la période de traitement de 6 semaines. Ces données suggèrent une taille d'effet > 0,9. Dans cette étude, un titrage DCS lent a été utilisé, avec 250 mg/jour pendant 3 jours, suivi de 500 mg/jour pendant 18 jours (c'est-à-dire jusqu'à la fin de la semaine 3) ; suivi de 750 mg/jour pendant 1 semaine (c'est-à-dire jusqu'à la fin de la semaine 4), suivi de 1000 mg/jour (c'est-à-dire jusqu'à la fin de l'étude). Une amélioration statistiquement significative a été observée dans le groupe DCS par rapport au placebo à la fin de la semaine 4, c'est-à-dire dans la semaine suivant le début d'une dose DCS > 500 mg/jour
L'essai de phase 2 STABIL-B fournit des preuves d'efficacité à partir d'une étude de NRX-101 versus Lurasidone chez des patients souffrant de dépression bipolaire sévère (MADRS ≥ 30) et d'idées ou de comportements suicidaires aigus (C-SSRS 4 ou 5), après stabilisation initiale avec une seule infusion de kétamine.
6.5 Thérapie expérimentale Après le dépistage et le consentement éclairé, les participants seront traités par NRX-101 deux fois par jour par voie orale. Il est prévu que les participants recevront également un traitement concomitant axé sur le trouble bipolaire avec diverses combinaisons prédéfinies de médicaments. Ce régime de traitement sera maintenu à l'entrée dans l'étude. Cependant, toute utilisation de lurasidone, de quétiapine, d'aripiprazole, de rispéridone, de brexpiprazole, d'olanzapine, de cariprazine ou de lumatepérone sera interrompue à l'entrée dans l'étude car le NRX-101 contient une dose thérapeutique de lurasidone. Le psychiatre traitant doit s'assurer que tout médicament à interrompre peut l'être en toute sécurité. À l'entrée, à la discrétion des investigateurs ou du médecin traitant délégué, les sujets peuvent continuer leurs stabilisateurs de l'humeur qui ne devraient pas changer au cours de l'essai. De plus, les participants recevant l'association olanzapine/fluoxétine continueront de recevoir le composant fluoxétine.
Type d'étude
Type d'accès étendu
- Population de taille intermédiaire
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Massachusetts
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Belmont, Massachusetts, États-Unis, 02478
- Disponible
- Harvard Mclean Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- 18 à 65 ans, inclusivement, au dépistage
- Capable de comprendre et de fournir un consentement éclairé écrit et daté avant le dépistage
- Jugé susceptible de se conformer au protocole de l'étude, y compris la communication des événements indésirables (EI) et d'autres informations cliniquement importantes, y compris l'adhésion à la composante de messagerie texte de l'essai.
- Suivra les directives médicales pour les soins psychiatriques, le cas échéant, conformément à la norme de soins.
- Réside dans une situation de vie stable. Une situation de vie stable sera définie comme un minimum de 3 mois à la même adresse avec une attente raisonnable que la situation perdurera de sorte que la capacité du patient à participer à l'étude ne sera pas affectée. Veuillez noter qu'un logement dans un refuge, quel qu'il soit, ne sera pas considéré comme un logement stable.
- Doit avoir été sous la garde d'un prescripteur psychiatrique qualifié agréé pendant au moins 6 mois avant le dépistage et être capable et disposé à fournir une documentation sur les antécédents de traitement et les médicaments psychiatriques actuels et passés.
- A un informateur/partenaire de soins fiable identifié, qui est disposé à fournir des informations et/ou des soins de soutien si nécessaire.
- Diagnostiqué avec un trouble bipolaire (TB) I ou II selon les critères définis dans le DSM-5. Le diagnostic de BD sera posé par un psychiatre ou un autre prestataire psychiatrique qualifié et agréé capable de poser un diagnostic et d'être pris en charge par le MINI 7.0.2.
- Idées suicidaires actives confirmées (sans intention d'agir) comme en témoigne une réponse "Oui" à l'item 3 et/ou 4 et ne nécessitant pas d'hospitalisation lors du dépistage et une réponse "Non" à l'item 5 du C-SSRS dans les 4 -semaines de dépistage
- Un score total supérieur ou égal à 20 sur les 10 items du MADRS
- Pas de comorbidités, comme le prouvent les évaluations des antécédents médicaux en laboratoire clinique et l'électrocardiogramme (ECG) qui pourraient interférer avec l'observance ou la capacité d'évaluer l'efficacité ou l'innocuité.
S'il s'agit d'une femme, un statut de non-procréation potentielle ou l'utilisation d'une forme acceptable de contrôle des naissances selon les critères suivants, et accepte de continuer à utiliser la même méthode de contrôle des naissances pendant toute la durée de la participation à l'étude :
- Potentiel de non-procréation : physiologiquement incapable de devenir enceinte (c'est-à-dire définitivement stérilisée [statut post-hystérectomie, ligature bilatérale des trompes] ou post-ménopausée avec dernières règles au moins un an avant le dépistage) ; ou
- Potentiel de procréation et répond aux critères suivants :
je. Utilisation de toute forme de contraception hormonale pendant au moins 2 mois avant le dépistage, sur un traitement hormonal substitutif qui a commencé avant 12 mois d'aménorrhée, en utilisant un dispositif intra-utérin (DIU) pendant au moins 1 mois avant le dépistage, dans une relation monogame avec un partenaire qui a subi une vasectomie ou qui s'abstient sexuellement.
ii. Test de grossesse urinaire négatif au dépistage, confirmé par un deuxième test de grossesse urinaire négatif au jour 1, avant de recevoir tout traitement à l'étude
- Indice de masse corporelle (IMC) entre 18 et 40 kg/m2.
- Si vous recevez une psychothérapie concomitante, le type et la fréquence de la thérapie (par exemple, hebdomadaire ou mensuelle) sont restés stables pendant au moins 3 mois avant le dépistage et devraient rester stables pendant toute la durée de la participation à l'étude
- Un traitement hypnotique concomitant (par exemple, avec du zolpidem, du zaléplon, de la mélatonine, des benzodiazépines, un maximum de 2 mg/jour ou de la trazodone) sera autorisé si le traitement est stable depuis au moins 4 semaines avant le dépistage et s'il est prévu qu'il reste stable pendant le déroulement de la participation du patient à l'étude. Les participants peuvent également continuer le traitement avec des benzodiazépines à la dose maximale de 2 mg/jour utilisées pour l'anxiété si le traitement est stable par rapport à la dose et au calendrier pendant au moins 4 semaines avant le dépistage et s'il est prévu qu'il reste stable au cours de la participation du patient au l'étude. Si vous recevez une thérapie hypnotique concomitante (par exemple, avec du zolpidem, du zaléplon, de la mélatonine, des benzodiazépines ou de la trazodone), la thérapie a été stable pendant au moins 4 semaines avant le dépistage et devrait rester stable pendant toute la durée de la participation à l'étude.
- Si vous recevez des benzodiazépines pour l'anxiété, la dose et la fréquence ont été stables pendant au moins 4 semaines avant le dépistage et devraient rester stables pendant la durée de la participation à l'étude
- Si les femmes reçoivent un traitement hormonal substitutif ou un remplacement d'œstrogènes, le traitement a été stable pendant au moins 3 mois avant le dépistage et devrait rester stable pendant la durée de la participation à l'étude
Critère d'exclusion:
1. Femme en âge de procréer qui n'est pas disposée à utiliser l'une des formes de contraception spécifiées pendant l'étude.
2. Femme enceinte ou allaitante. 3. Femme avec un test de grossesse positif lors du dépistage ou avant la randomisation.
4. Diagnostic DSM-5 actuel de trouble modéré ou grave de consommation ou d'abus de substances ou un diagnostic de dépendance (à l'exception de la consommation de marijuana ou de tabac uniquement) dans les 12 mois précédant le dépistage. (Remarque : la toxicomanie ne peut pas être le facteur déclenchant de l'inscription à l'étude.) 5. Une histoire à vie de
- abus de phencyclidine (PCP)/kétamine, ou
échec de l'utilisation de la kétamine pour la dépression ou les tendances suicidaires. 6. Antécédents de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif, ou tout antécédent de symptômes psychotiques en dehors d'un épisode bipolaire aigu.
7. Antécédents d'anorexie mentale, de boulimie nerveuse, de trouble de l'alimentation non spécifié (NOS) ou d'autres troubles de l'alimentation et de l'alimentation spécifiés (OSFED) dans les 5 ans suivant le dépistage.
8. Souffre de démence, de délire, d'amnésique ou de tout autre trouble cognitif. 9. Trouble psychiatrique majeur actuel, diagnostiqué lors du dépistage avec le MINI 7.0.2 qui est l'objectif principal du traitement, avec le trouble bipolaire comme objectif secondaire du traitement, au cours des 6 derniers mois.
dix. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur à 60 ml/min/1,73 m2 en utilisant la formule de Cockcroft-Gault 11. Une anomalie cliniquement significative à l'examen physique de dépistage qui peut affecter la sécurité ou la participation à l'étude, ou qui peut confondre l'interprétation des résultats de l'étude selon le clinicien de l'étude.
12. Épisode actuel de :
un. Infarctus du myocarde dans l'année suivant le dépistage. b. Diagnostic d'angine de poitrine. c. Intervalle QTc prolongé, tel que mesuré par la formule de correction de Fridericia (QTcF) ≥ 450 msec au dépistage pour les hommes ou ≥ 470 msec pour les femmes sur 2 des 3 mesures à au moins 15 minutes d'intervalle avant la randomisation le jour 1.
13. Diagnostic de maladie pulmonaire chronique, à l'exclusion de l'asthme. 14. Antécédents au cours de la vie de l'un des éléments suivants : interventions chirurgicales impliquant le cerveau ou les méninges, encéphalite, méningite, trouble dégénératif du système nerveux central (SNC) (par exemple, maladie d'Alzheimer, maladie de Parkinson), épilepsie, retard mental ou toute autre maladie/intervention/ accident/intervention qui, selon le clinicien, est considéré comme associé à une blessure importante ou à un dysfonctionnement du système nerveux central.
15. Antécédents de traumatisme crânien important au cours des deux dernières années. 16. Diabète sucré répondant à l'un des critères suivants :
- Diabète sucré instable défini comme une hémoglobine glycosylée (HbA1c) > 8,0 % au moment du dépistage.
- Admis à l'hôpital pour le traitement du diabète sucré ou d'une maladie liée au diabète sucré au cours des 12 dernières semaines.
- Pas sous les soins d'un médecin pour le diabète sucré.
- Pas sur la même dose de médicament(s) hypoglycémiant(s) oral(s) et/ou de régime pendant les 4 semaines précédant le dépistage.
Pas sur la même dose de thiazolidinediones orales (glitazones) pendant les 8 semaines précédant le dépistage.
17. Tout antécédent actuel ou passé de toute condition physique qui, de l'avis de l'investigateur, peut mettre le patient en danger ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude.
18. Diagnostic du VIH/SIDA 19. Diagnostic de l'hépatite C 20. Sur les médicaments psychotropes et non psychotropes concomitants d'exclusion (voir annexe 1).
21. A prescrit plus d'un agent dans chacune des catégories suivantes lors de la randomisation :
- ISRS approuvés
- Inhibiteurs approuvés de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN)
- Antidépresseurs tétracycliques approuvés (TeCA)
Stabilisateurs d'humeur approuvés (par ex. lithium, acide valproïque et lamotrigine) Remarque : Tous les médicaments 5hT2A seront interrompus à l'entrée dans l'étude. Les participants actuellement sous lurasidone seront randomisés pour recevoir le traitement standard ou le NRXx-101 à la dose initiale indiquée 22. Oxcarbazépine ou carbamazépine actuellement prescrits 23. Valeurs de laboratoire d'exclusion ou tout autre résultat de laboratoire anormal cliniquement significatif (tel que déterminé par l'investigateur et le moniteur médical) lors du dépistage.
24. Allergies connues à la lurasidone ou au Latuda®, à la cyclosérine ou à la Seromycin®, ou aux excipients suivants : mannitol, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, dioxyde de silicium et/ou hydroxypropylméthylcellulose (HPMC).
25. Participation à tout essai clinique avec un médicament ou dispositif expérimental au cours du dernier mois ou participation à une étude simultanée prévue.
26. Personnel du site de l'étude et/ou personnes employées par NRx Pharma, Inc., l'organisation de recherche sous contrat (CRO), l'investigateur ou le site de l'étude (c.-à-d., travailleur contractuel permanent ou temporaire ou personne désignée responsable de la conduite de l'étude) , ou un membre de la famille immédiate (c'est-à-dire le conjoint, un parent, un enfant ou un frère [biologique ou légalement adopté]) de ces personnes.
27. Dépistage positif de la toxicité urinaire pour l'utilisation de cocaïne, d'opiacés et d'amphétamines non prescrites et de barbituriques non prescrits (Remarque : l'utilisation de cannabinoïdes ou de marijuana n'est pas exclusive à moins qu'elle ne réponde aux critères DSM-5 de trouble d'abus ou de dépendance) 28. Signes et symptômes de COVID-19 actif ou résiduel, ou symptômes non résolus de COVID-19 qui ont un impact sur la santé, par ex. besoin de supplémentation en oxygène, etc. Sortie d'une hospitalisation de plus de 48 heures pour COVID-19 au cours des 28 derniers jours.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Collaborateurs et enquêteurs
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Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Jonathan C Javitt, MD, MPH, NRx Pharma, Inc.
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- NRX101-012 EAP
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