NRX-101 拡張アクセス (NRX-101EAP)

序章

1 双極性障害における自殺念慮と行動

双極性障害 (以前は躁うつ病として知られていた) は、確立された精神医学的診断であり、米国 (約 850 万人) で約 2.6% の有病率があります (Kessler et al., 2005)。 大うつ病性障害 (MDD)、思考障害、および人格障害の患者と比較して、亜急性の自殺念慮または行動 (SSIB) のリスクは、双極性うつ病エピソード中の患者で独特に高いです。 生涯にわたる自殺行動は、双極性障害を持つ人々の 25% から 56% で発生します (Nierenberg et al., 2001)。 米国における年間約 50,000 人の自殺による死亡のうち、約 40% が双極性障害に関連しています (Mahli et al., 2015)。 双極性障害患者の自殺による全体的な死亡率は、一般人口の約 100,000 人年あたり 14 と比較して、100,000 人年あたり 164 です。 自殺未遂をしたことがある人は、自殺未遂をしなかった人に比べて、自殺による死亡率が 2.3 倍高くなります (Coryell et al., 2016)。 このように、自殺念慮を伴う双極性うつ病は、他に類を見ない致命的な臨床的特徴を持っています (Pompili, et al., 2013)。

6.2 現在の治療オプション

その致死特性にもかかわらず、双極性うつ病および自殺念慮の患者に対する承認された薬理学的治療法はありません。 電気けいれん療法 (ECT) は、多くの場合、入院患者の精神科治療と組み合わされますが、記憶喪失や錯乱などの ECT の副作用が十分に立証されているにもかかわらず、双極性うつ病の急性自殺念慮患者に対する食品医薬品局 (FDA) が承認した唯一の治療法です。その高いコストとともに。 しかし、ECT の毒性は、亜急性レベルの自殺念慮のある患者に使用される可能性が低く、一般的なうつ病または特定の双極性うつ病の患者の自殺念慮を軽減する経口薬は示されていません。 医師は、選択的セロトニン放出阻害薬 (SSRI) の使用についてますます慎重になっています。特に自殺念慮のある患者では、SSRI やその他の抗うつ薬が、特に若い患者で自殺念慮のリスクを実際に高める可能性があるという証拠があるためです (Stone et al., 2009)。 ）。 この証拠により、現在の抗うつ薬のラベルに FDA の警告が表示されました。 さらに、抗うつ薬は、うつ病の症状を緩和する効果に比例してSSIBを減少させないことは明らかです.

近年、いくつかの複合 D2/5-HT2A 拮抗薬が双極性うつ病 (オランザピン/フルオキセチンの組み合わせ、クエチアピン、およびルラシドン) の治療に有効性を示しており、急性双極性うつ病の第一選択の標準治療として一般的に使用されることを支持する治療ガイドラインがあります。 これらの薬はうつ病の全体的な症状を軽減するのに効果的ですが、最近のルラシドンの臨床試験で示されているように、自殺念慮を特に軽減するわけではありません (Loebel et al., 2014a; Loebel et al., 2014b)。 さらに、これらの 2 つの研究では、積極的な自殺念慮 (Montgomery Asberg Depression Rating Scale [MADRS] 項目 10 ≧ 4) を持つ個人は、これらの薬で自殺傾向が悪化する可能性に関する懸念から、特に除外されました。 同様に、急性自殺患者は、他の実験的抗うつ薬の臨床試験から日常的に除外されています。 したがって、自殺念慮を伴う双極性うつ病は、高度に監視された条件下での自発的または非自発的な入院とECTで頻繁に治療されなければならない、満たされていない主要な医学的ニーズを表しています。

6.3 不安とアカシジアの前臨床モデル

抗うつ薬に関連した自殺の増加を媒介するメカニズムは不明のままですが、主要な理論は、不安/アカシジアの増加が重要な役割を果たしている可能性があることを示唆しています (Harada et al., 2014; Popovic et al., 2015)。 セロトニン関連の不安/アカシジアは、高架十字迷路などの確立されたいくつかのアッセイ システムを使用してげっ歯類でモデル化される可能性があり、セロトニン作動薬に敏感であることが知られています (Sachdev and Brune, 2000)。 このアッセイでは、迷路の開いた腕で過ごす時間の割合の減少は、アカシジアと不安の増加と関連していると考えられています。 対照的に、迷路内を移動した総距離の増加は、精神病に関連するシグナルであると考えられています。 Javitt (2014) で示されているように、D-シクロセリン (DCS) は、ルラシドンとクエチアピンの不安誘発効果を有意に減少させます。双極性うつ病そのもの。

齧歯動物のアカシジア モデルを使用した前臨床データは、DCS とルラシドンの間の潜在的な相乗的相互作用を示唆しています。 一方で、上記のように、DCS はルラシドンの不安誘発効果を遮断するようです。 一方、ルラシドンは、DCS の低レベルの精神異常作用を逆転させる可能性があります。 ルラシドンは、D2 受容体と 5-HT2A 受容体の両方で抗精神病効果を媒介します。 大うつ病性障害（SSRIなど）の治療に使用される純粋なセロトニン作動薬とは対照的に、ルラシドンの追加のD2遮断により、臨床的に有効な抗精神病薬になります。したがって、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体 (NMDAR) 拮抗薬によって誘発される可能性がある精神病症状の治療にも効果的である可能性があります。

明らかに、げっ歯類で観察された現象は、ヒトの薬物誘発性アカシジアおよび/または落ち着きのなさ/不安症候群と同型であると見なされるべきではありません. しかし、これらの発見は、双極性うつ病の治療のための安全な薬物の第2相および第3相研究において、グリシン部位結合NMDARアンタゴニストを5-HT2Aアンタゴニストと組み合わせることの理論的根拠を提供します. これは特に、アカシジアが脆弱な患者を自殺に追い込むと考えられている状況に当てはまります。

6.4 DCS の臨床経験

高用量 DCS の抗うつ効果は、結核 (TB) の治療薬として導入された 1950 年代後半に初めて注目されました。 何人かの臨床医は、患者の抑うつ症状の劇的な改善に注目し、DCS の潜在的な向精神効果の示唆につながりました。 これらの効果は、その後、小規模な臨床研究で確認されました (Crane、1959 年および 1961 年)。 当時、作用機序は不明であり、発見は追求されていませんでした。 DCS と NMDAR との相互作用は 1989 年に初めて実証され (Hood et al., 1989)、潜在的な抗うつ治療として NMDAR ブロッカーに関心が向けられました (Trullas and Skolnick, 1990; Skolnick et al., 1996)。 たとえば、DCS と関連化合物のアミノシクロプロパンカルボン酸 (ACPC) の両方が、うつ病の強制水泳テストを使用して、マウスで活性であることが示されました (Lopes et al., 1997)。 私たちの知る限りでは、当時、NMDA受容体を標的とする臨床抗うつ薬研究プログラムは開始されていませんでした.

ケタミンの迅速な抗うつ効果に関するバーマンの偶然の観察に続いて、抗うつ剤としての DCS の臨床使用の可能性への関心が新たになった (Berman et al., 2000)。 250 mg/日の用量で DCS を使用して実施された最初の研究では、治療効果は示されませんでしたが、DCS を抗うつ薬の同時治療と組み合わせた場合、精神異常の副作用が相対的に少ないことが示されました (Heresco-Levy et al., 2006)。 これらの安全性データに基づいて、より高用量の 1000 mg/日を使用した研究が開始され、2013 年に結果が報告されました (Heresco-Levy et al., 2013)。 1000 mg/日の高用量では、13 人の被験者と、SSRI に反応しない抑うつ症状のあるプラセボ コントロールで有意な有益な効果が観察されました。 改善は 2 週間以内に現れ、6 週間の治療期間を通じて持続しました。 これらのデータは、>0.9 の効果サイズを示唆しています。 その研究では、250 mg/日を 3 日間、続いて 500 mg/日を 18 日間 (つまり、3 週目の終わりまで) というゆっくりとした DCS 滴定が使用されました。その後、1 週間 (すなわち、4 週目の終わりまで) 750 mg/日、続いて 1000 mg/日 (すなわち、研究の終わりまで)。 統計的に有意な改善がプラセボと比較して 4 週目の終わりまでに DCS グループで観察されました。

第 2 相 STABIL-B 試験は、重度の双極性うつ病 (MADRS ≥ 30) および急性自殺念慮または自殺行動 (C-SSRS 4 または 5) の患者を対象に、最初の安定化後に NRX-101 とルラシドンを比較した研究から有効性の証拠を提供します。ケタミンの単回注入で。

6.5 治験療法 スクリーニングおよびインフォームドコンセントの後、参加者は NRX-101 で 1 日 2 回経口で治療されます。 参加者は、事前に定義されたさまざまな薬の組み合わせによる双極性障害向けの同時治療を受けることも予想されます。 この治療レジメンは、研究への参加時に維持されます。 ただし、NRX-101には治療用量のルラシドンが含まれているため、ルラシドン、クエチアピン、アリピプラゾール、リスペリドン、ブレクスピプラゾール、オランザピン、カリプラジン、またはルマテペロンの使用は研究登録時に中止されます。 治療を担当する精神科医は、中止する薬が安全に中止できることを確認する必要があります。 登録時に、治験責任医師または委任された治療医師の裁量により、被験者は気分安定剤を継続することができますが、これは試験の過程で変化してはなりません。 さらに、オランザピン/フルオキセチンの組み合わせを受けている参加者は、引き続きフルオキセチン コンポーネントを受け取ります。