Acceso ampliado NRX-101 (NRX-101 EAP)
NRX-101 para la depresión bipolar resistente al tratamiento en pacientes con riesgo de autolesión
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
INTRODUCCIÓN
1 Ideación y conducta suicida en el trastorno bipolar
El trastorno bipolar (anteriormente conocido como trastorno maníaco depresivo) es un diagnóstico psiquiátrico bien establecido, con una prevalencia de alrededor del 2,6 % en los Estados Unidos (aproximadamente 8,5 millones de personas) (Kessler et al., 2005). El riesgo de ideación o comportamiento suicida subagudo (SSIB) es excepcionalmente alto en pacientes durante episodios depresivos bipolares, en comparación con aquellos con trastorno depresivo mayor (MDD), trastornos del pensamiento y trastornos de la personalidad. La conducta suicida a lo largo de la vida ocurre en el 25% al 56% de las personas con trastorno bipolar (Nierenberg et al., 2001). Alrededor del 40 % de las casi 50 000 muertes anuales por suicidio en los Estados Unidos están asociadas con el trastorno bipolar (Mahli et al., 2015). La tasa general de muerte por suicidio entre los pacientes con trastorno bipolar es de 164 por 100 000 años-persona, en comparación con alrededor de 14 por 100 000 años-persona para la población general. Quienes han intentado suicidarse tienen 2,3 veces más probabilidades de morir por suicidio en comparación con quienes no han intentado suicidarse (Coryell et al., 2016). Por lo tanto, la depresión bipolar con ideación suicida tiene características clínicas letales únicas (Pompili, et al., 2013).
6.2 Opciones de tratamiento actuales
A pesar de sus características letales, no existe un tratamiento farmacológico aprobado para pacientes con depresión bipolar e ideación suicida. La terapia electroconvulsiva (TEC), a menudo combinada con atención psiquiátrica para pacientes hospitalizados, sigue siendo el único tratamiento aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para pacientes con ideación suicida aguda en depresión bipolar, a pesar de los efectos secundarios bien documentados de la TEC que incluyen pérdida de memoria y confusión, junto con su alto costo. Sin embargo, la toxicidad de la TEC es tal que es menos probable que se use en pacientes con niveles subagudos de ideación suicida y no se ha demostrado que ningún medicamento oral reduzca la ideación suicida en pacientes con depresión en general o depresión bipolar en específico. Los médicos son cada vez más cautelosos con el uso de inhibidores selectivos de la liberación de serotonina (ISRS), particularmente en pacientes con ideación suicida debido a la evidencia de que los ISRS y otros antidepresivos pueden aumentar el riesgo de ideación suicida, particularmente en pacientes más jóvenes (Stone et al., 2009). ). Esta evidencia ha resultado en una advertencia de la FDA en la etiqueta de los antidepresivos actuales. Además, parece claro que los antidepresivos no disminuyen los SSIB en proporción a su efecto mitigador sobre los síntomas de depresión.
En los últimos años, varios antagonistas D2/5-HT2A combinados han demostrado eficacia en el tratamiento de la depresión bipolar (combinación de olanzapina/fluoxetina, quetiapina y lurasidona) con pautas de tratamiento que respaldan el uso común como tratamiento estándar de primera línea en la depresión bipolar aguda. Si bien estos medicamentos son efectivos para reducir los síntomas generales de la depresión, no reducen específicamente la ideación suicida, como se demostró en ensayos clínicos recientes de lurasidona (Loebel et al., 2014a; Loebel et al., 2014b). Además, en estos dos estudios, las personas con ideación suicida activa (punto 10 ≥ 4 de la Montgomery Asberg Depression Rating Scale [MADRS]) fueron específicamente excluidas debido a preocupaciones sobre la posibilidad de exacerbar las tendencias suicidas con estos medicamentos. De manera similar, los pacientes con tendencias suicidas agudas se excluyen rutinariamente de los ensayos clínicos de otros agentes antidepresivos experimentales. Así, la depresión bipolar con ideación suicida representa una importante necesidad médica no cubierta que frecuentemente debe ser tratada con hospitalización voluntaria o involuntaria bajo condiciones altamente supervisadas y TEC.
6.3 Modelos preclínicos de ansiedad y acatisia
Aunque los mecanismos que median los aumentos de suicidio relacionados con los antidepresivos siguen sin estar claros, las principales teorías sugieren que los aumentos de ansiedad/acatisia pueden desempeñar un papel fundamental (Harada et al., 2014; Popovic et al., 2015). La ansiedad/acatisia relacionada con la serotonina se puede modelar en roedores utilizando varios sistemas de ensayo bien establecidos, como el laberinto en cruz elevado, y se sabe que son sensibles a los agentes serotoninérgicos (Sachdev y Brune, 2000). En este ensayo, se cree que el porcentaje reducido de tiempo pasado en los brazos abiertos del laberinto está asociado con un aumento de la acatisia y la ansiedad. Por el contrario, se cree que el aumento de la distancia total recorrida en el laberinto es una señal relacionada con la psicosis. Como lo demostró Javitt (2014), la D-cicloserina (DCS) reduce significativamente los efectos ansiogénicos de la lurasidona y la quetiapina, medidos por el tiempo que se pasa con los brazos abiertos, lo que sugiere que este tratamiento podría reducir las tendencias suicidas inducidas por medicamentos, así como las tendencias suicidas asociadas con la propia depresión bipolar.
Los datos preclínicos, utilizando el modelo de acatisia de roedores, sugieren una posible interacción sinérgica entre DCS y lurasidona. Por un lado, como se describió anteriormente, DCS parece bloquear los efectos ansiogénicos de la lurasidona. Por otro lado, la lurasidona puede revertir los efectos psicotomiméticos de bajo nivel de la EDC. La lurasidona media sus efectos antipsicóticos en los receptores D2 y 5-HT2A. A diferencia de los agentes serotoninérgicos puros utilizados en el tratamiento de los trastornos depresivos mayores (p. ej., los ISRS), el bloqueo D2 adicional de la lurasidona lo convierte en un antipsicótico clínicamente eficaz; por lo tanto, también podría ser eficaz en el tratamiento de los síntomas psicóticos que pueden ser inducidos por un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR).
Claramente, los fenómenos observados en roedores no deben verse como isomórficos con la acatisia inducida por fármacos y/o el síndrome de inquietud/ansiedad en humanos. Sin embargo, estos hallazgos brindan una justificación para combinar antagonistas de NMDAR de unión al sitio de glicina con antagonistas de 5-HT2A en estudios de fase 2 y 3 de medicamentos por lo demás seguros para el tratamiento de la depresión bipolar. Esto es particularmente cierto en situaciones en las que se cree que la acatisia predispone a los pacientes vulnerables al suicidio.
6.4 Experiencia clínica con DCS
Los efectos antidepresivos de las dosis altas de DCS se observaron por primera vez a fines de la década de 1950, cuando se introdujo como tratamiento para la tuberculosis (TB). Varios médicos notaron una mejora dramática en los síntomas depresivos de los pacientes, lo que llevó a sugerir los posibles efectos psicotrópicos de DCS. Estos efectos se confirmaron posteriormente en estudios clínicos a pequeña escala (Crane, 1959 y 1961). En ese momento se desconocía el mecanismo de acción y no se prosiguió con el hallazgo. La interacción de DCS con NMDAR se demostró por primera vez en 1989 (Hood et al., 1989), lo que generó cierto interés en los bloqueadores de NMDAR como posibles tratamientos antidepresivos (Trullas y Skolnick, 1990; Skolnick et al., 1996). Por ejemplo, tanto el DCS como el compuesto relacionado ácido aminociclopropanocarboxílico (ACPC) demostraron ser activos en ratones mediante la prueba de nado forzado para la depresión (Lopes et al., 1997). Hasta donde sabemos, en ese momento no se iniciaron programas de investigación clínica de antidepresivos dirigidos al receptor NMDA.
El interés en el uso clínico potencial de DCS como agente antidepresivo se renovó luego de la observación fortuita de Berman del rápido efecto antidepresivo de la ketamina (Berman et al., 2000). Un estudio inicial realizado con DCS a una dosis de 250 mg/día no mostró efectos terapéuticos, pero demostró una falta relativa de efectos secundarios psicotomiméticos cuando DCS se combinó con un tratamiento antidepresivo concurrente (Heresco-Levy et al., 2006). Con base en estos datos de seguridad, se inició un estudio con una dosis más alta de 1000 mg/día, cuyos resultados se informaron en 2013 (Heresco-Levy et al., 2013). A la dosis más alta de 1000 mg/día, se observaron efectos beneficiosos significativos en 13 sujetos frente al control con placebo con síntomas depresivos que no respondían a los ISRS. Las mejoras se manifestaron en 2 semanas y persistieron durante el período de tratamiento de 6 semanas. Estos datos sugieren un tamaño del efecto >0,9. En ese estudio, se utilizó una titulación DCS lenta, con 250 mg/día durante 3 días, seguido de 500 mg/día durante 18 días (es decir, hasta el final de la semana 3); seguido de 750 mg/día durante 1 semana (es decir, hasta el final de la semana 4), seguido de 1000 mg/día (es decir, hasta el final del estudio). Se observó una mejora estadísticamente significativa en el grupo de DCS en comparación con el placebo al final de la semana 4, es decir, dentro de la semana de inicio de una dosis de DCS > 500 mg/día.
El ensayo de fase 2 STABIL-B proporciona evidencia de eficacia de un estudio de NRX-101 versus lurasidona en pacientes con depresión bipolar severa (MADRS ≥ 30) e ideación o comportamiento suicida agudo (C-SSRS 4 o 5), después de la estabilización inicial con una sola infusión de ketamina.
6.5 Terapia en investigación Después de la selección y el consentimiento informado, los participantes serán tratados con NRX-101 dos veces al día por vía oral. Se anticipa que los participantes también recibirán un tratamiento simultáneo dirigido al trastorno bipolar con varias combinaciones predefinidas de medicamentos. Este régimen de tratamiento se mantendrá al ingresar al estudio. Sin embargo, cualquier uso de lurasidona, quetiapina, aripiprazol, risperidona, brexpiprazol, olanzapina, cariprazina o lumateperona se suspenderá al ingresar al estudio porque NRX-101 contiene una dosis terapéutica de lurasidona. El psiquiatra tratante debe asegurarse de que cualquier medicamento que se descontinúe se pueda hacer de manera segura. En el momento del ingreso, a discreción de los investigadores o del médico tratante delegado, los sujetos pueden continuar con sus estabilizadores del estado de ánimo, que no deberían cambiar durante el transcurso del ensayo. Además, los participantes que reciben la combinación de olanzapina/fluoxetina seguirán recibiendo el componente de fluoxetina.
Tipo de estudio
Tipo de acceso ampliado
- Población de tamaño intermedio
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Massachusetts
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Belmont, Massachusetts, Estados Unidos, 02478
- Disponible
- Harvard Mclean Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- 18 a 65 años de edad, inclusive, en la Selección
- Capaz de comprender y proporcionar un consentimiento informado por escrito y fechado antes de la selección
- Se considera probable que cumpla con el protocolo del estudio, incluida la comunicación de eventos adversos (AA) y otra información clínicamente importante, incluida la adherencia al componente de mensajes de texto del ensayo.
- Seguirá las instrucciones médicas para la atención psiquiátrica, según corresponda, según el estándar de atención.
- Reside en una situación de vivienda estable. Una situación de vida estable se definirá como un mínimo de 3 meses en la misma dirección con una expectativa razonable de que la situación continuará de manera que la capacidad del paciente para participar en el estudio no se vea afectada. Tenga en cuenta que la vivienda en un refugio de cualquier tipo no se considerará vivienda estable.
- Debe haber estado bajo el cuidado de un prescriptor psiquiátrico calificado con licencia durante un mínimo de 6 meses antes de la selección y poder y estar dispuesto a proporcionar documentación del historial de tratamiento y medicación psiquiátrica actual y pasada.
- Tiene un informante/cuidador confiable identificado, que está dispuesto a brindar información y/o atención de apoyo según sea necesario.
- Con diagnóstico de trastorno bipolar (TB) I o II según los criterios definidos en el DSM-5. El diagnóstico de BD será realizado por un psiquiatra u otro proveedor psiquiátrico calificado con licencia capaz de realizar un diagnóstico y ser respaldado por MINI 7.0.2.
- Ideación suicida activa confirmada (sin intención de actuar) evidenciada por una respuesta de 'Sí' en el ítem 3 y/o 4 y que no requiere hospitalización en el Screening y una respuesta de 'No' en el ítem 5 de la C-SSRS dentro de los 4 -semanas de Screening
- Una puntuación total mayor o igual a 20 en los 10 ítems de la MADRS
- Sin comorbilidades, determinadas por evaluaciones de laboratorio clínico de historial médico y electrocardiograma (ECG) que puedan interferir con el cumplimiento o la capacidad de evaluar la eficacia o la seguridad.
Si es mujer, un estado de potencial no fértil o uso de una forma aceptable de control de la natalidad según los siguientes criterios, y acepta continuar usando el mismo método de control de la natalidad durante la duración de la participación en el estudio:
- Potencial no fértil: fisiológicamente incapaz de quedar embarazada (es decir, esterilizada permanentemente [estado posterior a la histerectomía, ligadura de trompas bilateral] o posmenopáusica con la última menstruación al menos un año antes de la selección); o
- Capacidad fértil, y cumple con los siguientes criterios:
i. Uso de cualquier forma de control de la natalidad hormonal durante al menos 2 meses antes de la Selección, en terapia de reemplazo hormonal que comenzó antes de los 12 meses de amenorrea, usando un dispositivo intrauterino (DIU) durante al menos 1 mes antes de la Selección, en una relación monógama con una pareja que ha tenido una vasectomía, o abstinencia sexual.
ii. Prueba de embarazo en orina negativa en la Selección, confirmada por una segunda prueba de embarazo en orina negativa el Día 1, antes de recibir cualquier tratamiento del estudio
- Índice de masa corporal (IMC) entre 18-40 kg/m2.
- Si recibe psicoterapia concurrente, el tipo y la frecuencia de la terapia (p. ej., semanal o mensual) ha sido estable durante al menos 3 meses antes de la selección y se espera que permanezca estable durante la participación en el estudio
- Se permitirá la terapia hipnótica concurrente (p. ej., con zolpidem, zaleplón, melatonina, benzodiazepinas, máximo 2 mg/día o trazodona) si la terapia ha sido estable durante al menos 4 semanas antes de la selección y si se espera que permanezca estable durante el curso de la participación del paciente en el estudio. Los participantes también pueden continuar el tratamiento con una dosis máxima de benzodiazepinas de 2 mg/día para la ansiedad si la terapia ha sido estable en relación con la dosis y el programa durante al menos 4 semanas antes de la selección y si se espera que permanezca estable durante el curso de la participación del paciente en el estudio. Si recibe terapia hipnótica concurrente (p. ej., con zolpidem, zaleplón, melatonina, benzodiazepinas o trazodona), la terapia ha sido estable durante al menos 4 semanas antes de la selección y se espera que permanezca estable durante la participación en el estudio.
- Si recibe benzodiazepinas para la ansiedad, la dosis y la frecuencia han sido estables durante al menos 4 semanas antes de la selección y se espera que permanezcan estables durante la participación en el estudio.
- Si las mujeres reciben terapia de reemplazo hormonal o reemplazo de estrógenos, la terapia ha sido estable durante al menos 3 meses antes de la selección y se espera que permanezca estable durante la participación en el estudio.
Criterio de exclusión:
1. Mujer en edad fértil que no esté dispuesta a usar uno de los métodos anticonceptivos especificados durante el estudio.
2. Mujer que está embarazada o amamantando. 3. Mujer con una prueba de embarazo positiva en la selección o antes de la aleatorización.
4. Diagnóstico actual del DSM-5 de trastorno moderado o grave por uso o abuso de sustancias o un diagnóstico de dependencia (excepto solo trastorno por consumo de marihuana o tabaco) dentro de los 12 meses anteriores a la selección. (Nota: el abuso de sustancias no puede ser el precipitante para ingresar al estudio). 5. Una historia de por vida de
- abuso de drogas de fenciclidina (PCP)/ketamina, o
uso fallido de ketamina para la depresión o tendencias suicidas. 6. Historia de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, o cualquier historia de síntomas psicóticos cuando no se encuentra en un episodio agudo del estado de ánimo bipolar.
7. Antecedentes de anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, trastorno alimentario no especificado (NOS) u otros trastornos alimentarios y alimentarios especificados (OSFED) dentro de los 5 años anteriores a la selección.
8. Tiene demencia, delirio, amnésicos o cualquier otro trastorno cognitivo. 9. Trastorno psiquiátrico mayor actual, diagnosticado en la selección con MINI 7.0.2, que es el foco principal de tratamiento, con trastorno bipolar como foco secundario de tratamiento, en los últimos 6 meses.
10 Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) inferior a 60 ml/min/1,73 m2 utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault 11. Una anomalía clínicamente significativa en el examen físico de detección que puede afectar la seguridad o la participación en el estudio, o que puede confundir la interpretación de los resultados del estudio según el médico del estudio.
12. Episodio actual de:
a. Infarto de miocardio en el plazo de 1 año desde la selección. b. Diagnóstico de angina de pecho. C. Intervalo QTc prolongado, medido por la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) ≥450 mseg en la selección para hombres o ≥ 470 mseg para mujeres en 2 de 3 mediciones con al menos 15 minutos de diferencia antes de la aleatorización en el día 1.
13. Diagnóstico de enfermedad pulmonar crónica, excluyendo asma. 14 Antecedentes de por vida de cualquiera de los siguientes: procedimientos quirúrgicos que involucran el cerebro o las meninges, encefalitis, meningitis, trastorno degenerativo del sistema nervioso central (SNC) (p. ej., enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson), epilepsia, retraso mental o cualquier otra enfermedad/procedimiento/ accidente/intervención que, según el médico, se considera asociado con una lesión significativa o un mal funcionamiento del SNC.
15. Antecedentes de traumatismo craneoencefálico importante en los últimos dos años. dieciséis. Diabetes mellitus que cumpla alguno de los siguientes criterios:
- Diabetes mellitus inestable definida como hemoglobina glicosilada (HbA1c) >8,0 % en la selección.
- Ingresado en el hospital para tratamiento de diabetes mellitus o enfermedad relacionada con diabetes mellitus en las últimas 12 semanas.
- No bajo atención médica por diabetes mellitus.
- No con la misma dosis de hipoglucemiantes orales y/o dieta durante las 4 semanas anteriores a la selección.
No con la misma dosis de tiazolidinedionas orales (glitazonas) durante las 8 semanas anteriores a la selección.
17. Cualquier historial actual o pasado de cualquier condición física que, en opinión del investigador, pueda poner en riesgo al paciente o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
18. Diagnóstico de VIH/SIDA 19. Diagnóstico de Hepatitis C 20. Con exclusión de medicamentos psicotrópicos y no psicotrópicos concomitantes (ver Apéndice 1).
21. Recetó más de un agente en cada una de las siguientes categorías en la aleatorización:
- ISRS aprobados
- Inhibidores aprobados de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN)
- Antidepresivos tetracíclicos aprobados (TeCA)
Estabilizadores del estado de ánimo aprobados (p. litio, ácido valproico y lamotrigina) Nota: Todos los medicamentos 5hT2A se suspenderán al ingresar al estudio. Los participantes que actualmente toman lurasidona serán aleatorizados al estándar de atención o NRXx-101 a la dosis inicial indicada 22. Oxcarbazepina o carbamazepina actualmente recetadas 23. Valores de laboratorio excluyentes o cualquier otro resultado de laboratorio anormal clínicamente significativo (según lo determinado por el investigador y el monitor médico) en la selección.
24. Alergias conocidas a lurasidona o Latuda®, cicloserina o Seromycin®, oa los siguientes excipientes: manitol, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, dióxido de silicio y/o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
25. Participación en cualquier ensayo clínico con un fármaco o dispositivo en investigación en el último mes o participación en un estudio simultáneo planificado.
26. Personal del sitio de estudio y/o personas empleadas por NRx Pharma, Inc., la Organización de investigación por contrato (CRO), el investigador o el sitio de estudio (es decir, trabajador por contrato permanente o temporal, o persona designada responsable de la realización del estudio) , o un miembro de la familia inmediata (es decir, cónyuge, padre, hijo o hermano [biológico o adoptado legalmente]) de dichas personas.
27. Examen positivo de toxicidad en orina para el uso de cualquier cocaína, opiáceos y anfetaminas sin receta y barbitúricos sin receta (Nota: el uso de cannabinoides o marihuana no es excluyente a menos que cumpla con los criterios del DSM-5 para el trastorno por abuso o dependencia) 28. Signos y síntomas de COVID-19 activo o residual, o síntomas no resueltos de COVID-19 que afectan la salud, p. requisitos para suplementos de oxígeno, etc. Alta de una hospitalización de paciente hospitalizado durante más de 48 horas por COVID-19 en los últimos 28 días.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: Jonathan C Javitt, MD, MPH, NRx Pharma, Inc.
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- NRX101-012 EAP
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