NRX-101 utökad åtkomst (NRX-101 EAP)
NRX-101 för behandlingsresistent bipolär depression hos patienter med risk för självskada
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
INTRODUKTION
1 Självmordstankar och beteende vid bipolär sjukdom
Bipolär sjukdom (tidigare känd som manodepressiv sjukdom) är en väletablerad psykiatrisk diagnos, med en prevalens på cirka 2,6 % i USA (cirka 8,5 miljoner människor) (Kessler et al., 2005). Risken för subakuta självmordstankar eller -beteende (SSIB) är unikt hög hos patienter under bipolära depressiva episoder, jämfört med de med major depressive disorder (MDD), tankestörningar och personlighetsstörningar. Livstids självmordsbeteende förekommer hos 25 % till 56 % av personer med bipolär sjukdom (Nierenberg et al., 2001). Cirka 40 % av de nästan 50 000 årliga dödsfallen till följd av självmord i USA är förknippade med bipolär sjukdom (Mahli et al., 2015). Den totala dödsfrekvensen av självmord bland patienter med bipolär sjukdom är 164 per 100 000 personår, jämfört med cirka 14 per 100 000 personår för den allmänna befolkningen. De som har försökt begå självmord löper 2,3 gånger större risk att dö av självmord jämfört med de utan självmordsförsök (Coryell et al., 2016). Således har bipolär depression med självmordstankar unikt dödliga kliniska egenskaper (Pompili, et al., 2013).
6.2 Aktuella behandlingsalternativ
Trots dess dödliga egenskaper finns det ingen godkänd farmakologisk behandling för patienter med bipolär depression och självmordstankar. Elektrokonvulsiv terapi (ECT), ofta kombinerad med sluten psykiatrisk vård, är fortfarande den enda Food and Drug Administration (FDA)-godkända behandlingen för patienter med akuta självmordstankar vid bipolär depression, trots ECT:s väldokumenterade biverkningar som inkluderar minnesförlust och förvirring, tillsammans med dess höga kostnad. Emellertid är toxiciteten av ECT sådan att det är mindre sannolikt att det används hos patienter med subakuta nivåer av självmordstankar och ingen oral medicin har visat sig minska självmordstankar hos patienter med depression i allmänhet eller bipolär depression i synnerhet. Läkare är allt mer försiktiga med användningen av selektiva serotoninfrisättningshämmare (SSRI), särskilt hos patienter med självmordstankar på grund av bevis för att SSRI och andra antidepressiva medel faktiskt kan öka risken för självmordstankar, särskilt hos yngre patienter (Stone et al., 2009) ). Dessa bevis har resulterat i en FDA-varning på etiketten för nuvarande antidepressiva medel. Dessutom verkar det klart att antidepressiva medel inte minskar SSIB i proportion till deras mildrande effekt på symtom på depression.
Under de senaste åren har flera kombinerade D2/5-HT2A-antagonister visat sig vara effektiva vid behandling av bipolär depression (olanzapin/fluoxetinkombination, quetiapin och lurasidon) med behandlingsriktlinjer som stödjer vanlig användning som förstahandsbehandling vid akut bipolär depression. Även om dessa mediciner är effektiva för att minska övergripande symtom på depression, minskar de inte specifikt självmordstankar, vilket visats i de senaste kliniska prövningarna av lurasidon (Loebel et al., 2014a; Loebel et al., 2014b). Dessutom, i dessa två studier, exkluderades individer med aktiva självmordstankar (Montgomery Asberg Depression Rating Scale [MADRS] punkt 10 ≥ 4) specifikt på grund av oro angående möjligheten att förvärra suicidalitet med dessa mediciner. På liknande sätt utesluts patienter med akut suicid rutinmässigt från kliniska prövningar av andra experimentella antidepressiva medel. Således representerar bipolär depression med självmordstankar ett stort otillfredsställt medicinskt behov som ofta måste behandlas med frivillig eller ofrivillig sjukhusvistelse under högt övervakade tillstånd och ECT.
6.3 Prekliniska modeller av ångest och akatisi
Även om mekanismerna som förmedlar antidepressiva relaterade ökningar av självmord förblir oklara, tyder ledande teorier på att ökningar av ångest/akatisi kan spela en avgörande roll (Harada et al., 2014; Popovic et al., 2015). Serotoninrelaterad ångest/akatisi kan modelleras hos gnagare med hjälp av flera väletablerade analyssystem, såsom den förhöjda pluslabyrinten, och är kända för att vara känsliga för serotonerga medel (Sachdev och Brune, 2000). I denna analys tros minskad procentuell tid som spenderas i labyrintens öppna armar vara associerad med ökad akatisi och ångest. Däremot tros ökad total sträcka tillryggalagd i labyrinten vara en signal relaterad till psykos. Som visat av Javitt (2014), minskar D-cykloserin (DCS) signifikant de ångestframkallande effekterna av lurasidon och quetiapin, mätt som tid i öppna armar, vilket tyder på att denna behandling kan minska läkemedelsinducerad suicidalitet, såväl som suicidalitet i samband med bipolär depression i sig.
Prekliniska data, med användning av Rodent Akathisia-modellen, tyder på en potentiell synergistisk interaktion mellan DCS och lurasidon. Å ena sidan, som beskrivits ovan, verkar DCS blockera de ångestframkallande effekterna av lurasidon. Å andra sidan kan lurasidon vända de lågnivå psykotomimetiska effekterna av DCS. Lurasidon förmedlar dess antipsykotiska effekter vid både D2- och 5-HT2A-receptorer. I motsats till rena serotonerga medel som används vid behandling av allvarliga depressiva störningar (t.ex. SSRI), gör den ytterligare D2-blockaden av lurasidon det till ett kliniskt effektivt antipsykotiskt medel; sålunda kan det också vara effektivt för att behandla de psykotiska symtom som kan induceras av en N-metyl-D-aspartatreceptor (NMDAR)-antagonist.
Det är uppenbart att de fenomen som observeras hos gnagare inte ska ses som isomorfa med läkemedelsinducerad akatisi och/eller rastlöshets-/ångestsyndrom hos människor. Dessa fynd ger dock ett skäl för att kombinera glycinställebindande NMDAR-antagonister med 5-HT2A-antagonister i fas 2- och 3-studier av annars säkra läkemedel för behandling av bipolär depression. Detta gäller särskilt i situationer där akatisi tros predisponera sårbara patienter för självmord.
6.4 Klinisk erfarenhet av DCS
Antidepressiva effekter av högdos DCS noterades först i slutet av 1950-talet när det introducerades som en behandling för tuberkulos (TB). Flera läkare noterade en dramatisk förbättring av patienternas depressiva symtom, vilket ledde till förslag på DCS potentiella psykotropa effekter. Dessa effekter bekräftades därefter i småskaliga kliniska studier (Crane, 1959 och 1961). Verkningsmekanismen var okänd vid den tiden, och upptäckten eftersträvades inte. Interaktionen mellan DCS och NMDAR demonstrerades först 1989 (Hood et al., 1989), vilket ledde till ett visst intresse för NMDAR-blockerare som potentiella antidepressiva behandlingar (Trullas och Skolnick, 1990; Skolnick et al., 1996). Till exempel visades både DCS och den besläktade föreningen aminocyklopropankarboxylsyra (ACPC) vara aktiva i möss, genom att använda tvångssimtestet för depression (Lopes et al., 1997). Så vitt vi vet initierades inga kliniska antidepressiva forskningsprogram riktade mot NMDA-receptorn vid den tiden.
Intresset för den potentiella kliniska användningen av DCS som ett antidepressivt medel förnyades efter Bermans slumpmässiga observation av ketamins snabba antidepressiva effekt (Berman et al., 2000). En initial studie utförd med DCS i en dos på 250 mg/dag visade inga terapeutiska effekter, men den visade en relativ avsaknad av psykotomimetisk biverkning när DCS kombinerades med samtidig antidepressiv behandling (Heresco-Levy et al., 2006). Baserat på dessa säkerhetsdata inleddes en studie med en högre dos på 1000 mg/dag, med resultat rapporterade 2013 (Heresco-Levy et al., 2013). Vid den högre dosen på 1000 mg/dag observerades signifikanta fördelaktiga effekter hos 13 försökspersoner jämfört med placebokontroll med SSRI-reagerande depressiva symtom. Förbättringarna manifesterades inom 2 veckor och kvarstod under hela den 6 veckor långa behandlingsperioden. Dessa data tyder på en effektstorlek på >0,9. I den studien användes en långsam DCS-titrering, med 250 mg/dag i 3 dagar, följt av 500 mg/dag i 18 dagar (dvs. till slutet av vecka 3); följt av 750 mg/dag i 1 vecka (d.v.s. till slutet av vecka 4), följt av 1000 mg/dag (d.v.s. till slutet av studien). En statistiskt signifikant förbättring observerades i DCS-gruppen jämfört med placebo i slutet av vecka 4, dvs inom 1 vecka efter påbörjad DCS-dos >500 mg/dag
Fas 2 STABIL-B-studien ger bevis på effekt från en studie av NRX-101 kontra Lurasidon hos patienter med svår bipolär depression (MADRS ≥ 30) och akuta självmordstankar eller beteende (C-SSRS 4 eller 5), efter initial stabilisering med en enda infusion av ketamin.
6.5 Utredningsterapi Efter screening och informerat samtycke kommer deltagarna att behandlas med NRX-101 två gånger dagligen genom munnen. Det förväntas att deltagarna också kommer att få samtidig bipolär sjukdom riktad behandling med olika fördefinierade kombinationer av mediciner. Denna behandlingsregim kommer att bibehållas vid inträde i studien. All användning av lurasidon, quetiapin, aripiprazol, risperidon, brexpiprazol, olanzapin, kariprazin eller lumateperon kommer dock att avbrytas när studien påbörjas eftersom NRX-101 innehåller en terapeutisk dos av lurasidon. Den behandlande psykiatern bör se till att alla mediciner som ska avbrytas kan göras på ett säkert sätt. Vid inträde kan utredarna eller den delegerade behandlande läkarens bedömning fortsätta sina humörstabilisatorer som inte bör förändras under försökets gång. Dessutom kommer deltagare som får kombinationen olanzapin/fluoxetin att fortsätta att få fluoxetinkomponenten.
Studietyp
Utökad åtkomsttyp
- Befolkning av medelstor storlek
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Massachusetts
-
Belmont, Massachusetts, Förenta staterna, 02478
- Tillgängligt
- Harvard Mclean Hospital
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- 18 till 65 år, inklusive, vid Screening
- Kunna förstå och ge skriftligt och daterat informerat samtycke innan screening
- Anses sannolikt följa studieprotokollet, inklusive kommunikation av biverkningar (AE) och annan kliniskt viktig information, inklusive efterlevnad av textmeddelandekomponenten i studien.
- Kommer att följa medicinska anvisningar för psykiatrisk vård, när så är lämpligt, enligt standarden för vård.
- Bor i en stabil livssituation. En stabil livssituation kommer att definieras som minst 3 månader på samma adress med rimliga förväntningar om att situationen kommer att fortsätta så att patientens möjlighet att delta i studien inte påverkas. Observera att boende i ett skyddsrum av något slag inte kommer att betraktas som ett stabilt boende.
- Måste ha varit under vård av en legitimerad kvalificerad psykiatrisk förskrivare i minst 6 månader före screening och kunna och vilja tillhandahålla dokumentation av behandlingshistoria och aktuell och tidigare psykiatrisk medicinering.
- Har en identifierad pålitlig informant/vårdpartner som är villig att ge information och/eller stödjande vård vid behov.
- Diagnostiserats med bipolär sjukdom (BD) I eller II enligt kriterierna definierade i DSM-5. Diagnosen BD kommer att ställas av en psykiater eller annan kvalificerad legitimerad psykiatrisk leverantör som kan ställa en diagnos och få stöd av MINI 7.0.2.
- Bekräftade aktiva självmordstankar (utan avsikt att agera) vilket framgår av svaret "Ja" på punkt 3 och/eller 4 och som inte kräver sjukhusvistelse vid screening och svaret "Nej" på punkt 5 i C-SSRS inom 4 -veckors screening
- En totalpoäng större än eller lika med 20 på de 10 föremålen i MADRS
- Inga samsjukligheter, som fastställts av medicinska anamnesiska laboratorieutvärderingar, och elektrokardiogram (EKG) som kan störa efterlevnaden eller förmågan att bedöma effektivitet eller säkerhet.
Om kvinnan, en status av icke-fertil potential eller användning av en acceptabel form av preventivmedel enligt följande kriterier, och samtycker till att fortsätta använda samma metod för preventivmedel under hela studiedeltagandet:
- Icke-fertil ålder: fysiologiskt oförmögen att bli gravid (dvs. permanent steriliserad [status post-hysterektomi, bilateral tubal ligering] eller postmenopausal med sista menstruation minst ett år före screening); eller
- barnafödande potential och uppfyller följande kriterier:
i. Användning av någon form av hormonell preventivmedel under minst 2 månader före screening, på hormonersättningsterapi som startade före 12 månaders amenorré, med användning av en intrauterin enhet (IUD) i minst 1 månad före screening, i ett monogamt förhållande med en partner som har genomgått en vasektomi, eller sexuellt abstinent.
ii. Negativt uringraviditetstest vid screening, bekräftat av ett andra negativt uringraviditetstest på dag 1, innan du får någon studiebehandling
- Body mass index (BMI) mellan 18-40 kg/m2.
- Om du får samtidig psykoterapi, har typen och frekvensen av behandlingen (t.ex. veckovis eller månadsvis) varit stabil i minst 3 månader före screening och förväntas förbli stabil under hela studiedeltagandet
- Samtidig hypnotisk behandling (t.ex. med zolpidem, zaleplon, melatonin, bensodiazepiner, maximalt 2 mg/dag eller trazodon) kommer att tillåtas om behandlingen har varit stabil i minst 4 veckor före screening och om den förväntas förbli stabil under förloppet för patientens deltagande i studien. Deltagarna kan också fortsätta behandlingen med bensodiazepiner maximal dos 2 mg/dag för ångest om behandlingen har varit stabil i förhållande till dos och schema i minst 4 veckor före screening och om den förväntas förbli stabil under loppet av patientens deltagande i studien. Om du får samtidig hypnotisk behandling (t.ex. med zolpidem, zaleplon, melatonin, bensodiazepiner eller trazodon), har behandlingen varit stabil i minst 4 veckor före screening och förväntas förbli stabil under hela studiedeltagandet.
- Om du får bensodiazepiner för ångest har dosen och frekvensen varit stabila i minst 4 veckor före screening och förväntas förbli stabila under hela studiedeltagandet
- Om kvinnor får hormonersättningsterapi eller östrogenersättning, har behandlingen varit stabil i minst 3 månader före screening och förväntas förbli stabil under hela studiedeltagandet
Exklusions kriterier:
1. Kvinna i fertil ålder som inte är villig att använda någon av de specificerade formerna av preventivmedel under studien.
2. Kvinna som är gravid eller ammar. 3. Kvinna med positivt graviditetstest vid screening eller före randomisering.
4. Aktuell DSM-5-diagnos av måttlig eller allvarlig missbruks- eller missbruksstörning eller en diagnos av beroende (förutom endast marijuana- eller tobaksmissbruk) inom 12 månader före screening. (Obs: Missbruk kan inte vara orsaken till studiestart.) 5. En livstidshistoria av
- fencyklidin (PCP)/ketamin drogmissbruk, eller
misslyckad användning av ketamin för depression eller suicidalitet. 6. Historik av schizofreni eller schizoaffektiv störning, eller någon historia av psykotiska symtom när den inte är i en akut bipolär sinnesstämning.
7. Historik av anorexia nervosa, bulimia nervosa, ätstörning ej annat specificerad (NOS) eller andra specificerade ät- och ätstörningar (OSFED) inom 5 år efter screening.
8. Har demens, delirium, amnestik eller någon annan kognitiv störning. 9. Aktuell allvarlig psykiatrisk störning, diagnostiserad vid screening med MINI 7.0.2 som är det primära fokus för behandlingen, med bipolär sjukdom som sekundärt fokus för behandlingen, under de senaste 6 månaderna.
10. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) mindre än 60 ml/min/1,73 m2 med Cockcroft-Gaults formel 11. En kliniskt signifikant avvikelse på den fysiska screeningundersökningen som kan påverka säkerheten eller studiedeltagandet, eller som kan förvirra tolkningen av studieresultaten enligt studiens läkare.
12. Aktuellt avsnitt av:
a. Hjärtinfarkt inom 1 år efter screening. b. Diagnos av angina pectoris. c. Förlängt QTc-intervall, mätt med Fridericias korrektionsformel (QTcF) ≥450 msek vid screening för män eller ≥ 470 msek för kvinnor vid 2 av 3 mätningar med minst 15 minuters mellanrum innan randomisering på dag 1.
13. Diagnos av kronisk lungsjukdom, exklusive astma. 14. Livstidshistoria av något av följande: kirurgiska ingrepp som involverar hjärnan eller hjärnhinnorna, encefalit, meningit, degenerativ störning i centrala nervsystemet (CNS) (t.ex. Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom), epilepsi, mental retardation eller någon annan sjukdom/procedur/ olycka/ingripande som enligt läkaren bedöms vara förknippad med betydande skada på eller funktionsfel i CNS.
15. Historik av betydande huvudtrauma under de senaste två åren. 16. Diabetes mellitus som uppfyller något av följande kriterier:
- Instabil diabetes mellitus definierad som glykosylerat hemoglobin (HbA1c) >8,0 % vid screening.
- Inlagd på sjukhus för behandling av diabetes mellitus eller diabetes mellitusrelaterad sjukdom under de senaste 12 veckorna.
- Inte under läkarvård för diabetes mellitus.
- Inte på samma dos av orala hypoglykemiska läkemedel och/eller diet under de fyra veckorna före screening.
Inte på samma dos av orala tiazolidindioner (glitazoner) under de 8 veckorna före screening.
17. Varje aktuell eller tidigare historia av något fysiskt tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kan utsätta patienten för risker eller störa tolkningen av studieresultaten.
18. Diagnos av hiv/aids 19. Diagnos av Hepatit C 20. Om uteslutande samtidiga psykotropa och icke-psykotropa läkemedel (se bilaga 1).
21. Föreskrivet mer än en agent i var och en av följande kategorier vid randomisering:
- Godkända SSRI
- Godkända serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI)
- Godkända tetracykliska antidepressiva medel (TeCA)
Godkända humörstabilisatorer (t.ex. litium, valproinsyra och lamotrigin) Obs: Alla/alla 5hT2A-mediciner kommer att avbrytas när studien påbörjas. Deltagare som för närvarande tar Lurasidon kommer att randomiseras till antingen standardbehandling eller NRXx-101 vid den indikerade startdosen 22. För närvarande ordinerad oxkarbazepin eller karbamazepin 23. Exkluderande laboratorievärden eller andra kliniskt signifikanta onormala laboratorieresultat (som fastställts av utredaren och medicinsk monitor) vid screening.
24. Kända allergier mot lurasidon eller Latuda®, cykloserin eller Seromycin®, eller följande hjälpämnen: mannitol, kroskarmellosnatrium, magnesiumstearat, kiseldioxid och/eller hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC).
25. Deltagande i någon klinisk prövning med ett prövningsläkemedel eller apparat under den senaste månaden eller planerat samtidig studiedeltagande.
26. Personal på studieplatsen och/eller personer som är anställda av NRx Pharma, Inc., Contract Research Organization (CRO), utredaren eller studieplatsen (dvs. fast, tillfällig kontraktsanställd eller utsedd ansvarig för genomförandet av studien) , eller en närmaste familjemedlem (d.v.s. make, förälder, barn eller syskon [biologiskt eller juridiskt adopterat]) till sådana personer.
27. Positiv urintoxicitetsscreening för användning av kokain, opiater och icke-föreskrivet amfetamin och icke-ordinerade barbiturater (Obs: Cannabinoider eller marijuana är inte uteslutande om det inte uppfyller DSM-5-kriterierna för missbruksstörning eller beroende) 28. Tecken och symtom på aktiv eller kvarvarande covid-19, eller olösta symtom på covid-19 som påverkar hälsan, t.ex. krav på syrgastillskott etc. Utskrivning från slutenvård i mer än 48 timmar för covid-19 inom de senaste 28 dagarna.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Jonathan C Javitt, MD, MPH, NRx Pharma, Inc.
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- NRX101-012 EAP
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .