ALL 및 림프종을 앓는 소아 및 청소년의 스테로이드 및 PEG-아스파라기나제 치료와 관련된 포도당 불내증 및 당뇨병

목적:

급성 림프 구성 백혈병 (ALL)의 생존율은 지난 수십 년 동안 향상되었습니다. 따라서 이제 연구는 전반적인 생존을 손상시키지 않으면서 치료 중 급성 독성과 치료 후 후기 영향의 위험을 줄이는 데 더 초점을 맞추고 있습니다.

주 목표:

소아 및 청소년(1.0-17.9)에서 약물 유발 포도당 불내증 및 진성 당뇨병의 발생률 및 중증도를 조사합니다. 급성 림프 구성 백혈병 또는 림프종 치료.

보조 목표:

프로젝트 결과를 치료 중 혈당 측정 및 치료와 관련하여 새로운 치료 지침으로 번역

배경:

ALL은 어린 시절에 가장 흔한 악성 질환입니다. ALL 이후의 전체 생존율은 지난 수십 년 동안 크게 증가했으며 현재 대부분의 현대 치료 프로토콜에서 90% 이상입니다. 화학 요법으로 매우 독성이 강한 치료로 인해 환자의 50% 이상이 심각한 급성 독성을 경험하고 약 50%의 환자에서 일상 생활과 삶의 질에 영향을 미치는 심각한 후기 효과가 예상됩니다.

림프종(Hodgkin 및 non-Hodgkin, HL 및 NHL)은 어린 시절에는 드문 질병이지만 청소년기에 발병률이 증가합니다. 예후는 양호합니다(>90%).

ALL 및 림프종이 있는 소아 및 청소년은 스테로이드(덱사메타손 또는 프레드니솔론) 및 +/- 효소 PEG-아스파라기나제(PEG-Asp)로 치료합니다.

치료 중 일부 환자는 식사 후 혈당 수치(BG)가 7-11mmol/l인 약물로 인한 포도당 불내성이 발생하고, 일부 환자는 공복 혈당이 >7mmol/l 또는 식사 후 혈당이 7mmol/l 이상인 당뇨병(DM)이 발생합니다. >11mmol/l. ALL 유도(치료의 첫 번째 부분) 동안 고혈당증은 더 나쁜 예후와 관련이 있습니다.

덱사메타손과 덜하지만 프레드니솔론은 인슐린 저항성 상태를 유발할 수 있는 반면, 아스파라기나아제는 베타 세포 기능 장애를 포함한 췌장염을 유발하여 인슐린 분비 감소와 이후 DM을 유발할 수 있습니다. 이러한 약물 유발 혈당 변화의 발생률과 중증도는 ALL과 림프종이 있는 어린이와 청소년에서 조사된 것이 매우 제한적입니다.

이 환자 그룹의 포도당 불내성과 약물 유발 당뇨병에 대한 우리의 지식은 주로 후향적 연구를 기반으로 합니다. 이 환자 그룹의 지속적인 포도당 모니터링에 대한 데이터는 이전에 발표되지 않았습니다.

스테로이드와 아스파라기나아제 치료의 병용은 환자의 10~20%에서 고혈당증을 유발합니다. 현재 북유럽 국가들이 참여하고 있는 서유럽 ALL 프로토콜(ALLTogether)에서는 심지연 효과 예방을 위해 환자의 50% 이상에서 안트라사이클린을 생략하고 대신 아스파라기나제 치료가 이전 북유럽/발트해에 비해 진행되고 있다. 따라서 일부 림프종 프로토콜에서와 같이 스테로이드와 함께 제공됩니다. 이것이 포도당 대사에 미치는 영향과 가능한 후기 영향에 대한 지식이 부족합니다.

10세 이상의 연령과 과체중은 약물 유발 당뇨병 발병의 위험 요소인 것으로 나타났습니다. ALL 코호트의 약 80%는 10세 미만인 반면 대부분의 림프종 환자는 10세 이상입니다. ALL 및 림프종 환자를 모두 포함함으로써 두 유형의 스테로이드, 스테로이드 ±PEG-Asp 및 연령을 비교하는 것이 가능할 것입니다.

높은 치료율에는 비용이 있습니다. 치료와 관련된 심각한 급성 독성이 일반적입니다. 침습성 감염은 독성 치료에 대한 가장 흔한 급성 부작용 중 하나입니다. 특히 유도 요법 동안 고혈당증은 호중구감소성 발열 및 침습성 진균 감염의 위험을 증가시킬 뿐만 아니라 감염의 중증도를 증가시켜 입원 및 잠재적으로 치료 관련 사망률을 증가시키는 것으로 나타났습니다.

대사 증후군은 ALL 이후 가장 빈번하게 보고되는 후기 효과 중 하나입니다. 약물 유발 당뇨병을 앓은 모든 환자에서 대사 증후군의 위험이 증가하는 것으로 보입니다.

ALL에 대한 치료를 받는 동안 약물로 인한 당뇨병은 또한 어린 시절 ALL 이후 성인 생존자에서 당뇨병 전증 및 제2형 진성 당뇨병(T2DM)에 대한 위험을 증가시키는 것으로 보입니다.

가설:

• 덱사메타손과 PEG-아스파라기나제 병용 치료를 받는 환자의 10%는 DM이 발생합니다.
• 병용 치료를 받는 환자의 15-20%는 시간의 50% 동안 포도당 과민증을 일으킬 것입니다.
• 덱사메타손 또는 프레드니솔론 단독 요법을 받는 환자의 2~5%에서 DM이 발생합니다.
• 덱사메타손 또는 프레드니솔론 단독 요법을 받는 환자의 10-15%는 시간의 50% 동안 포도당 과민증을 일으킬 것입니다.

대부분의 경우는 10년 이상일 것으로 예상됩니다.

행동 양식:

이 연구는 지속적인 포도당 모니터링(CGM)을 통해 연구자가 스테로이드(덱사메타손/프레드니솔론) 및 ± PEG-아스파라기나제(단일 요법 또는 병용 치료)로 치료하는 동안 환자의 혈당 프로필을 조사하는 전향적 연구입니다.

참가자는 피부 아래에 부착된 혈당 센서를 가지고 있어야 하며, 이는 치료 중 지속적으로 혈당을 측정합니다. 포도당 센서는 소위 어플리케이터 내부에 가는 바늘을 사용하여 삽입됩니다. 혈당 측정은 환자와 치료 팀에게 보이지 않습니다. 또한 혈액 샘플을 여러 번 채취하여 인슐린 감수성과 베타 세포 기능을 측정합니다.

연구자들은 다음을 원합니다.

1. 다른 연령대(</>=10세), 다른 스테로이드(dexa/pred) 및 ± PEG-Asp.
2. 치료 중 환자의 혈중 농도 >10mmol/l의 지속 시간을 측정합니다.
3. 치료 전, 치료 중 및 치료 후 인슐린 감수성과 베타 세포 기능의 정도를 설명합니다.
4. 인슐린 감수성과 베타 세포 기능의 변화 기간을 측정합니다.
5. BG-프로파일과 아스파라기나제 효소 활성 수준 간의 연관성을 설명합니다.

연구 혈액 검사는 치료 프로토콜에 따라 병원의 다른 방문과 동시에 계획됩니다.

연구 인구:

연구 모집단은 다음으로 구성됩니다.

• 모든 아동 및 청소년(1.0-17.9 년) 새로 진단된 ALL로 4개의 덴마크 소아과 사이트 중 한 곳에서 현재 프로토콜에 따라 치료되었습니다.
• 모든 아동 및 청소년(1.0-17.9 년) 4개의 덴마크 소아과 사이트 중 한 곳에서 새로 진단된 HL 또는 NHL.

덴마크에서 1.0-17.9세 40명의 새로운 사례 1년은 매년 ALL로, 18년은 림프종으로 진단됩니다. 약 75%가 연구에 동의할 것으로 예상되며 매년 44명의 환자가 포함됩니다. 목표는 3년 동안 최소 100명의 환자를 포함하는 것입니다.

조사:

CGM용 Dexcom G6 장치는 낮은 혈당 수준과 높은 혈당 수준에서 정확한 혈당 측정으로 신뢰할 수 있으며 CGM에 사용될 장치입니다. 10일마다 교체해야 합니다. 데이터는 데이터 송신기에 의해 수신기로 무선 전송되며 환자와 치료 팀에게는 보이지 않습니다. 연구 그룹에서 임명된 사람은 장치 및 데이터 전송이 만족스럽게 작동하는지 확인하기 위해 데이터에 액세스할 수 있습니다.

기타 조사:

1. 스테로이드 유도 요법 직전에 인슐린 감수성과 베타 세포 기능을 평가하기 위해 HbA1c, 공복 혈당, 인슐린, C-펩티드 및 DM 특이 자가항체(GAD-65, IA2 A, Zink AB)에 대한 혈액 샘플을 채취합니다.
2. 스테로이드 ± PEG-Asp 치료(테이퍼링 포함) 종료 후 최소 10일까지 CGM에 Dexcom 적용.
3. 진단 및 치료 단계에 따라 특정 시점에서 HbA1c, 공복 혈당, 인슐린, C-펩티드, 췌장 특이 아밀라아제 및 리파아제 측정을 위한 혈액 샘플. 치료 종료 후 DM 특이적 자가항체 측정을 ​​위한 혈액 샘플을 채취합니다.
4. 아스파라기나아제 효소 활성의 수준은 아스파라기나아제가 스테로이드와 동시에 투여되는 치료 단계에 포함될 것입니다. 측정은 A2G 프로토콜에서 관리 표준으로 수행됩니다.

연구 후속 조치(즉, Dexcom 센서 및 송신기 갱신 및 혈액 검사를 위한 방문)는 상당히 광범위하므로 모든 데이터를 보장하기 위해 4개 부서의 전담 연구 간호사 소속이 필요합니다.

통계 및 샘플 크기 결정:

스테로이드, 덱사메타손 및 프레드니솔론으로 치료하는 동안 및 수반되는 아스파라기나제 치료를 사용하거나 사용하지 않는 동안 혈당의 시간 경과에 따른 반복 측정의 비교는 선형 혼합 모델을 사용하여 수행됩니다. 측정값이 정규 분포를 따르지 않으면 정규 분포를 얻기 위해 변환됩니다. 회귀 모델은 연령 및 성별과 같은 관련 매개변수에 맞게 조정됩니다. 공변량 간의 양방향 상호 작용이 테스트됩니다.

일반화 선형 혼합 모델은 각각 단일 요법 및 병용 요법에 대한 포도당 불내성 및 DM 환자의 비교에 사용될 것입니다.

관점:

연구 결과는 ALL 및 림프종 치료 중 포도당 불내증 및 약물 유발 당뇨병에 대한 새로운 모니터링 및 치료 지침을 제공할 수 있습니다. 5년 또는 10년 후의 후속 연구를 통해 T2DM, 대사 증후군(또는 이것의 전구체) 발병에 대한 고혈당증의 중요성을 밝힐 수 있을 것입니다. 이는 장기간의 고혈당증이 치료 중 감염 위험 증가, ALL 및 T2DM 이후의 생존율 감소 또는 나중에 대사 증후군과 관련되기 때문에 더 나은 치료 및 후속 조치에 기여할 것입니다.

현재 서유럽 ALL 치료 프로토콜(ALLTogether1)에서는 덱사메타손과 PEG-아스파라기나제를 병용한다. 이것은 잘 조사되지 않았으며 특히 지속적인 포도당 모니터링에 대한 데이터와 BG와 효소 활동 수준 사이의 연관성에 대한 데이터는 이전에 발표되지 않았습니다.