Glukoseintoleranse og diabetes relatert til behandling med steroider og PEG- Asparaginase hos barn og ungdom med ALL og lymfom

Hensikt:

Overlevelsesrater for akutt lymfatisk leukemi (ALL) har forbedret seg i løpet av de siste tiårene. Derfor fokuserer forskningen nå også mer på å redusere de akutte toksisitetene under behandling og risikoen for seneffekter etter behandling uten at det går på bekostning av total overlevelse.

Hovedmålet:

For å undersøke forekomsten og alvorlighetsgraden av medikamentindusert glukoseintoleranse og diabetes mellitus hos barn og ungdom (1,0-17,9) behandles for akutt lymfatisk leukemi eller lymfom.

Sekundært mål:

Å oversette resultatene av prosjektet til nye behandlingsretningslinjer i forhold til måling og behandling av glukosenivå under behandling

Bakgrunn:

ALL er den vanligste ondartede sykdommen i barndommen. Den totale overlevelsen etter ALL har økt betydelig i løpet av de siste tiårene, og er nå over 90 % på de fleste moderne behandlingsprotokoller. På grunn av svært giftig behandling med kjemoterapi opplever mer enn 50 % av pasientene alvorlige akutte toksisiteter, og det forventes alvorlige seneffekter som påvirker dagligliv og livskvalitet hos ca. 50 % av pasientene.

Lymfomer (Hodgkin og ikke-Hodgkin, HL og NHL) er sjeldne sykdommer i barndommen, men forekomsten øker i ungdomsårene. Prognosen er god (>90%).

Barn og ungdom med ALL og lymfom behandles med steroider (deksametason eller prednisolon) og +/- enzymet PEG-Asparaginase (PEG-Asp).

Under behandlingen utvikler noen av pasientene medikamentindusert glukoseintoleranse med blodsukkernivåer (BG) etter et måltid mellom 7-11 mmol/l, og noen utvikler diabetes mellitus (DM) med fastende BG >7 mmol/l eller BG etter et måltid >11 mmol/l. Hyperglykemi under ALL-induksjon (første del av behandlingen) er assosiert med dårligere prognose.

Deksametason og i mindre grad prednisolon kan indusere en insulinresistent tilstand, mens asparaginase kan forårsake pankreatitt inkludert betacelledysfunksjon, med redusert insulinsekresjon og påfølgende DM. Forekomsten og alvorlighetsgraden av disse medikamentinduserte blodsukkerendringene er svært begrenset undersøkt hos barn og ungdom med ALL og lymfom.

Vår kunnskap om glukoseintoleranse og medikamentindusert diabetes hos denne pasientgruppen er først og fremst basert på retrospektive studier. Data om kontinuerlig glukosemåling i disse pasientgruppene er ikke publisert tidligere.

Kombinasjon av steroider og asparaginasebehandling induserer hyperglykemi hos 10 til 20 % av pasientene. I den gjeldende vesteuropeiske ALL-protokollen (ALLTogether), hvor de nordiske landene deltar, er antracykliner utelatt for mer enn 50 % av pasientene for forebygging av seneffekter på hjertet, og i stedet er behandlingen av asparaginase avansert sammenlignet med tidligere nordisk/baltisk behandlingsprotokoller og dermed gitt samtidig med steroider, som i noen lymfomprotokoller. Kunnskap om påvirkning av dette på glukosemetabolismen og mulige seneffekter mangler.

Det er vist at alder >10 år og overvekt er risikofaktorer for utvikling av medikamentindusert diabetes. Omtrent 80 % av ALL-kohorten er <10 år, mens de fleste lymfompasienter er ≥ 10 år. Ved å inkludere både ALL- og lymfompasienter vil det være mulig å sammenligne begge typer steroider, steroid ±PEG-Asp og alder.

Den høye herdehastigheten har en kostnad. Behandlingsrelaterte alvorlige akutte toksisiteter er vanlige. Invasive infeksjoner er blant de vanligste akutte bivirkningene til den toksiske behandlingen. Hyperglykemi, spesielt under induksjonsterapi, har vist seg å øke risikoen for nøytropen feber og invasive soppinfeksjoner samt alvorlighetsgraden av infeksjonene som fører til økt sykehusinnleggelse og potensielt økt behandlingsrelatert dødelighet.

Metabolsk syndrom er blant de hyppigst rapporterte seneffektene etter ALL. Det ser ut til å være økt risiko for metabolsk syndrom hos ALLE pasienter som har lidd av medisinutløst diabetes.

Medisinindusert diabetes under behandling for ALL ser også ut til å forårsake økt risiko for prediabetes og type 2 diabetes mellitus (T2DM) hos voksne overlevende etter ALL i barndommen.

Hypotese:

• 10 % av pasientene i kombinasjonsbehandling med deksametason og PEG-asparaginase vil utvikle DM
• 15-20 % av pasientene i kombinasjonsbehandling vil utvikle glukoseintoleranse i 50 % av tiden
• 2-5 % av pasientene som får monoterapi med enten deksametason eller prednisolon vil utvikle DM
• 10-15 % av pasientene som får monoterapi med enten deksametason eller prednisolon vil utvikle glukoseintoleranse i 50 % av tiden.

De fleste sakene forventes å være over 10 år.

Metoder:

Studien er en prospektiv studie, hvor etterforskerne ved kontinuerlig glukosemonitorering (CGM) undersøker pasientenes blodsukkerprofiler under behandling med steroider (deksametason/prednisolon) og ± PEG-asparaginase (monoterapi eller kombinasjonsbehandling).

Deltakerne skal ha en glukosesensor festet under huden, som kontinuerlig måler blodsukkeret under behandlingen. Glukosesensoren settes inn ved hjelp av en tynn nål inne i en såkalt applikator. Blodsukkermålingene er blindet for pasienten og behandlerteamet. Dessuten blir blodprøver tatt flere ganger for å måle insulinfølsomhet og betacellefunksjon.

Forskerne ønsker:

1. Å gjøre BG-profiler ved CGM hos ALL- og lymfompasienter for å estimere forekomsten av medikamentindusert glukoseintoleranse og DM i forskjellige aldersgrupper (</>=10 år), forskjellige steroider (dexa/pred), og ± i kombinasjon med PEG-Asp.
2. For å måle varigheten av BG >10 mmol/l hos pasientene under behandling.
3. For å beskrive omfanget av insulinfølsomhet og betacellefunksjon før, under og etter behandling.
4. For å måle varigheten av endringene i insulinfølsomhet og betacellefunksjonen.
5. For å beskrive assosiasjonen mellom BG-profilene og asparaginase enzymaktivitetsnivåene.

Studieblodprøver vil bli planlagt parallelt med andre besøk på sykehuset i henhold til behandlingsprotokoll.

Studiepopulasjon:

Studiepopulasjonen vil bestå av:

• Alle barn og unge (1.0-17.9 år) med nydiagnostisert ALL og behandlet i henhold til gjeldende protokoll ved ett av de fire danske pediatriske stedene.
• Alle barn og unge (1.0-17.9 år) med nydiagnostisert HL eller NHL på en av de fire danske barneklinikkene.

I Danmark 40 nye tilfeller i alderen 1,0-17,9 år diagnostiseres årlig med ALL og 18 med lymfom. Det forventes at ca. 75 % vil samtykke til studien, slik at 44 pasienter blir inkludert årlig. Målet er å inkludere minst 100 pasienter i løpet av tre år.

Undersøkelser:

Dexcom G6-enheten for CGM er pålitelig med nøyaktig BG-måling ved lave BG-nivåer så vel som ved høye BG-nivåer, og det er enheten som skal brukes til CGM. Det må skiftes hver 10. dag. Data overføres trådløst av en datasender til en mottaker og blendes for pasient og behandlende team. Utpekte personer fra studiegruppen vil ha tilgang til dataene for å forsikre seg om at enhetene og overføringen av data fungerer tilfredsstillende.

Andre undersøkelser:

1. Rett før steroidinduksjonsbehandling blir det tatt blodprøver for HbA1c, fastende BG, insulin, C-peptid samt DM-spesifikke autoantistoffer (GAD-65, IA2 A, Zink AB) for å evaluere insulinsensitivitet og betacellefunksjon.
2. Påføring av Dexcom for CGM inntil minst 10 dager etter avsluttet behandling med steroid ± PEG-Asp (inkludert nedtrapping).
3. Blodprøver for måling av HbA1c, fastende BG, insulin, C-peptid, bukspyttkjertelspesifikk amylase og lipase på spesifikke tidspunkt avhengig av diagnose og behandlingsfase. En blodprøve for måling av DM-spesifikke autoantistoffer tas etter behandlingsavslutning.
4. Nivåer av asparaginase enzymaktivitet vil inkluderes i behandlingsfaser, hvor asparaginase gis samtidig med steroider. Målingene er utført som standard i A2G-protokollen.

Studieoppfølgingen (dvs. besøk for fornyelse av Dexcom-sensoren og senderen samt blodprøvene) er ganske omfattende, hvorfor det for å sikre all data kreves tilknytning av dedikerte forskningssykepleiere ved de fire avdelingene.

Statistikk og bestemmelse av prøvestørrelse:

Sammenligninger av gjentatte målinger over tid av blodsukker under behandling med steroider, deksametason og prednisolon, og med og uten samtidig asparaginasebehandling vil gjøres ved bruk av lineære blandede modeller. Dersom målingene ikke er normalfordelte vil de transformeres for å oppnå normalfordeling. Regresjonsmodellene vil bli justert for relevante parametere som alder og kjønn. Toveis interaksjoner mellom kovariater vil bli testet.

Generaliserte lineære blandede modeller vil bli brukt for sammenligning av pasienter med glukoseintoleranse og DM på henholdsvis monoterapi og kombinasjonsterapi.

Perspektiver:

Resultatene av studien kan gi opphav til nye overvåkings- og behandlingsretningslinjer for glukoseintoleranse og medisinutløst diabetes under behandling for ALL og lymfom. En oppfølgingsstudie om 5 eller 10 år vil kunne belyse betydningen av hyperglykemi for utvikling av T2DM, metabolsk syndrom (eller forløper til dette). Dette vil bidra til bedre behandling og oppfølging da langvarig hyperglykemi er assosiert med økt risiko for infeksjoner under behandling, mulig redusert overlevelse etter ALL og T2DM eller metabolsk syndrom senere i livet.

I dagens vesteuropeiske ALL-behandlingsprotokoll (ALLTogether1) gis deksametason og PEG-asparaginase i kombinasjon. Dette er ikke særlig godt undersøkt, og spesielt data om kontinuerlig glukosemåling samt data om sammenhengen mellom BG og enzymaktivitetsnivåer er ikke publisert tidligere.