Glucoseintolerance og diabetes relateret til behandling med steroider og PEG- Asparaginase hos børn og unge med ALL og lymfom

Formål:

Overlevelsesraterne for akut lymfatisk leukæmi (ALL) er forbedret i løbet af de sidste årtier. Derfor fokuserer forskningen nu også mere på at reducere de akutte toksiciteter under behandlingen og risikoen for senfølger efter behandlingen uden at gå på kompromis med den samlede overlevelse.

Hoved mål:

At undersøge forekomsten og sværhedsgraden af ​​medicininduceret glukoseintolerance og diabetes mellitus hos børn og unge (1,0-17,9) behandlet for akut lymfatisk leukæmi eller lymfom.

Sekundært mål:

At omsætte projektets resultater til nye behandlingsvejledninger i forhold til måling og behandling af glukoseniveau under behandlingen

Baggrund:

ALL er den mest almindelige ondartede sygdom i barndommen. Den samlede overlevelse efter ALL er steget markant i løbet af de sidste årtier og er nu over 90% på de fleste nutidige behandlingsprotokoller. På grund af meget toksisk behandling med kemoterapi oplever mere end 50 % af patienterne alvorlige akutte toksiciteter, og der forventes alvorlige senfølger, der påvirker dagligdagen og livskvaliteten hos cirka 50 % af patienterne.

Lymfomer (Hodgkin og non-Hodgkin, HL og NHL) er sjældne sygdomme i barndommen, men forekomsten stiger i ungdomsårene. Prognosen er god (>90%).

Børn og unge med ALL og lymfom behandles med steroider (dexamethason eller prednisolon) og +/- enzymet PEG-Asparaginase (PEG-Asp).

Under behandlingen udvikler nogle af patienterne medicininduceret glukoseintolerance med blodsukkerniveauer (BG) efter et måltid mellem 7-11 mmol/l, og nogle udvikler diabetes mellitus (DM) med fastende BG >7 mmol/l eller BG efter et måltid >11 mmol/l. Hyperglykæmi under ALL-induktion (første del af behandlingen) er forbundet med en dårligere prognose.

Dexamethason og i mindre grad prednisolon kan inducere en insulinresistent tilstand, mens asparaginase kan forårsage pancreatitis, herunder betacelledysfunktion, med reduceret insulinsekretion og efterfølgende DM. Hyppigheden og sværhedsgraden af ​​disse medicininducerede blodsukkerændringer er meget begrænset undersøgt hos børn og unge med ALL og lymfom.

Vores viden om glukoseintolerance og medicininduceret diabetes hos denne gruppe patienter er primært baseret på retrospektive undersøgelser. Data om kontinuerlig glukosemonitorering i disse patientgrupper er ikke offentliggjort tidligere.

Kombination af steroider og asparaginasebehandling inducerer hyperglykæmi hos 10 til 20 % af patienterne. I den nuværende vesteuropæiske ALL-protokol (ALLTogether), hvor de nordiske lande deltager, er antracykliner udeladt for mere end 50 % af patienten til forebyggelse af senfølger i hjertet, og i stedet er behandlingen af ​​asparaginase fremskreden i forhold til tidligere nordisk/baltisk behandlingsprotokoller og dermed givet samtidig med steroider, som i nogle lymfomprotokoller. Viden om indflydelsen heraf på glukoseomsætningen og mulige senfølger mangler.

Det er vist, at alder >10 år og overvægt er risikofaktorer for udvikling af medicininduceret diabetes. Cirka 80 % af ALL-kohorten er <10 år, mens de fleste lymfompatienter er ≥ 10 år. Ved at inkludere både ALL- og lymfompatienter vil det være muligt at sammenligne begge typer steroider, steroid ±PEG-Asp og alder.

Den høje helbredelsesrate har en omkostning. Behandlingsrelaterede alvorlige akutte toksiciteter er almindelige. Invasive infektioner er blandt de mest almindelige akutte bivirkninger til den toksiske behandling. Hyperglykæmi, især under induktionsbehandling, har vist sig at øge risikoen for neutropen feber og invasive svampeinfektioner samt sværhedsgraden af ​​infektionerne, der fører til øget hospitalsindlæggelse og potentielt øget behandlingsrelateret dødelighed.

Metabolisk syndrom er blandt de hyppigst rapporterede senfølger efter ALL. Der synes at være en øget risiko for metabolisk syndrom hos ALLE patienter, der har lidt af medicin-induceret diabetes.

Medicininduceret diabetes, mens man modtager behandling for ALL, synes også at forårsage en øget risiko for prædiabetes og type 2 diabetes mellitus (T2DM) hos voksne overlevende efter ALL i barndommen.

Hypotese:

• 10 % af patienterne i kombinationsbehandling med dexamethason og PEG-asparaginase vil udvikle DM
• 15-20 % af patienterne i kombinationsbehandling vil udvikle glukoseintolerans i 50 % af tiden
• 2-5 % af de patienter, der får monoterapi med enten dexamethason eller prednisolon, vil udvikle DM
• 10-15 % af de patienter, som får monoterapi med enten dexamethason eller prednisolon, vil udvikle glukoseintolerans i 50 % af tiden.

De fleste sager forventes at være over 10 år.

Metoder:

Studiet er et prospektivt studie, hvor efterforskerne ved kontinuerlig glukosemonitorering (CGM) undersøger patienternes blodsukkerprofiler under behandling med steroider (dexamethason/prednisolon) og ± PEG-asparaginase (monoterapi eller kombinationsbehandling).

Deltagerne skal have en glukosesensor fastgjort under huden, som løbende måler blodsukkeret under behandlingen. Glucosesensoren indsættes ved hjælp af en tynd nål inde i en såkaldt applikator. Blodsukkermålingerne er blindet for patienten og det behandlende team. Desuden udtages blodprøver flere gange for at måle insulinfølsomhed og betacellefunktion.

Forskerne ønsker:

1. At lave BG-profiler ved CGM hos ALL- og lymfompatienter for at estimere forekomsten af ​​medicininduceret glukoseintolerance og DM i forskellige aldersgrupper (</>=10 år), forskellige steroider (dexa/pred) og ± i kombination med PEG-Asp.
2. At måle varigheden af ​​BG >10 mmol/l hos patienterne under behandlingen.
3. At beskrive omfanget af insulinfølsomhed og betacellefunktion før, under og efter behandling.
4. Til at måle varigheden af ​​ændringerne i insulinfølsomhed og betacellefunktionen.
5. At beskrive sammenhængen mellem BG-profilerne og asparaginase enzymaktivitetsniveauerne.

Studieblodprøver vil blive planlagt sideløbende med andre besøg på hospitalet i henhold til behandlingsprotokol.

Undersøgelsespopulation:

Undersøgelsespopulationen vil bestå af:

• Alle børn og unge (1.0-17.9 år) med nydiagnosticeret ALL og behandlet efter gældende protokol på et af de fire danske pædiatriske steder.
• Alle børn og unge (1.0-17.9 år) med nydiagnosticeret HL eller NHL på et af de fire danske pædiatriske steder.

I Danmark 40 nye tilfælde i alderen 1,0-17,9 år diagnosticeres årligt med ALL og 18 med lymfom. Det forventes, at ca. 75 % vil give samtykke til undersøgelsen, hvilket giver inklusion af 44 patienter årligt. Målet er at omfatte mindst 100 patienter i løbet af tre år.

Undersøgelser:

Dexcom G6-enheden til CGM er pålidelig med nøjagtig BG-måling ved lave BG-niveauer såvel som ved høje BG-niveauer, og det er den enhed, der vil blive brugt til CGM. Det skal skiftes hver 10. dag. Data overføres trådløst af en datasender til en modtager og blændes til patient og behandlende team. Udpegede personer fra studiegruppen vil have adgang til dataene for at sikre sig, at enheder og overførsel af data fungerer tilfredsstillende.

Andre undersøgelser:

1. Lige før steroidinduktionsbehandling udtages blodprøver for HbA1c, fastende BG, insulin, C-peptid samt DM-specifikke autoantistoffer (GAD-65, IA2 A, Zink AB) for at evaluere insulinfølsomhed og betacellefunktion.
2. Anvendelse af Dexcom til CGM indtil mindst 10 dage efter afslutning af steroid ± PEG-Asp behandling (inklusive nedtrapning).
3. Blodprøver til måling af HbA1c, fastende BG, insulin, C-peptid, bugspytkirtelspecifik amylase og lipase på bestemte tidspunkter afhængig af diagnose og behandlingsfase. En blodprøve til måling af DM-specifikke autoantistoffer udtages efter behandlingsafslutning.
4. Niveauer af asparaginase enzymaktivitet vil blive inkluderet i behandlingsfaser, hvor asparaginase gives samtidig med steroider. Målingerne udføres som standard i A2G-protokollen.

Studieopfølgningen (dvs. besøg til fornyelse af Dexcom-sensoren og senderen samt blodprøverne) er ret omfattende, hvorfor der for at sikre alle data kræves tilknytning af dedikerede forskningssygeplejersker på de fire afdelinger.

Statistik og bestemmelse af stikprøvestørrelse:

Sammenligninger af gentagne målinger over tid af blodsukker under behandling med steroider, dexamethason og prednisolon og med og uden samtidig asparaginasebehandling vil blive udført ved brug af lineære blandede modeller. Hvis målingerne ikke er normalfordelte, vil de blive transformeret for at opnå en normalfordeling. Regressionsmodellerne vil blive justeret for relevante parametre som alder og køn. To-vejs interaktioner mellem kovariater vil blive testet.

Generaliserede lineære blandede modeller vil blive brugt til sammenligning af patienter med glucoseintolerans og DM på henholdsvis monoterapi og kombinationsterapi.

Perspektiver:

Resultaterne af undersøgelsen kan give anledning til nye monitorerings- og behandlingsvejledninger for glukoseintolerance og medicininduceret diabetes under behandling af ALL og lymfom. Et opfølgende studie om 5 eller 10 år vil kunne belyse betydningen af ​​hyperglykæmi for udviklingen af ​​T2DM, metabolisk syndrom (eller forløber for dette). Dette vil bidrage til bedre behandling og opfølgning, da langvarig hyperglykæmi er forbundet med øget risiko for infektioner under behandlingen, mulig nedsat overlevelse efter ALL og T2DM eller metabolisk syndrom senere i livet.

I den nuværende vesteuropæiske ALL-behandlingsprotokol (ALLTogether1) gives dexamethason og PEG-asparaginase i kombination. Dette er ikke særlig godt undersøgt, og især data om kontinuerlig glukosemonitorering samt data om sammenhængen mellem BG og enzymaktivitetsniveauer er ikke offentliggjort tidligere.