患有 ALL 和淋巴瘤的儿童和青少年与类固醇和 PEG-天冬酰胺酶治疗相关的葡萄糖不耐受和糖尿病

目的：

在过去几十年中，急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的存活率有所提高。 因此，现在的研究也更侧重于减少治疗期间的急性毒性和治疗后迟发效应的风险，同时不影响总生存期。

主要的目的：

调查儿童和青少年 (1.0-17.9) 药物引起的葡萄糖耐受不良和糖尿病的发生率和严重程度 治疗急性淋巴细胞白血病或淋巴瘤。

次要目标：

将该项目的结果转化为与治疗期间测量和治疗血糖水平相关的新治疗指南

背景：

ALL是儿童期最常见的恶性疾病。 在过去几十年中，ALL 后的总体存活率显着提高，现在大多数现代治疗方案的存活率都超过 90%。 由于化疗的毒性很大，超过 50% 的患者会出现严重的急性毒性，预计约 50% 的患者会出现影响日常生活和生活质量的严重迟发效应。

淋巴瘤（霍奇金和非霍奇金、HL和NHL）在儿童时期是罕见的疾病，但在青春期发病率增加。 预后良好（>90%）。

患有 ALL 和淋巴瘤的儿童和青少年接受类固醇（地塞米松或泼尼松龙）和 +/- PEG-天冬酰胺酶 (PEG-Asp) 治疗。

在治疗期间，一些患者出现药物诱导的葡萄糖耐受不良，餐后血糖水平 (BG) 在 7-11 mmol/l 之间，一些患者出现空腹血糖 >7 mmol/l 或餐后血糖 (BG) 的糖尿病 (DM) >11 毫摩尔/升。 ALL 诱导期间的高血糖（治疗的第一部分）与较差的预后相关。

地塞米松和较小程度上的泼尼松龙可能会诱发胰岛素抵抗状态，而天冬酰胺酶可能会导致胰腺炎，包括 β 细胞功能障碍，胰岛素分泌减少，随后导致 DM。 这些药物引起的血糖变化的发生率和严重程度在患有 ALL 和淋巴瘤的儿童和青少年中的研究非常有限。

我们对这组患者的葡萄糖耐受不良和药物诱发糖尿病的了解主要基于回顾性研究。 这些患者组的连续血糖监测数据之前尚未公布。

类固醇和天冬酰胺酶联合治疗会在 10% 到 20% 的患者中诱发高血糖症。 在目前北欧国家参与的西欧 ALL 方案 (ALLTogether) 中，超过 50% 的患者为预防心脏迟发效应而省略了蒽环类药物，取而代之的是，与之前的北欧/波罗的海国家相比，门冬酰胺酶的治疗更先进治疗方案，因此与类固醇同时给药，如某些淋巴瘤方案。 缺乏关于这对葡萄糖代谢的影响和可能的后期影响的知识。

已经表明，年龄 >10 岁和超重是药物诱发糖尿病发展的危险因素。 大约 80% 的 ALL 队列年龄 <10 岁，而大多数淋巴瘤患者的年龄≥10 岁。 通过包括 ALL 和淋巴瘤患者，可以比较两种类型的类固醇、类固醇±PEG-Asp 和年龄。

高治愈率是有代价的。 治疗相关的严重急性毒性很常见。 侵入性感染是毒性治疗最常见的急性副作用之一。 高血糖症，尤其是在诱导治疗期间，已被证明会增加中性粒细胞减少性发热和侵袭性真菌感染的风险，并会增加感染的严重程度，从而导致住院率增加，并可能增加与治疗相关的死亡率。

代谢综合征是 ALL 后最常报告的迟发效应之一。 所有患有药物引起的糖尿病的患者似乎都增加了代谢综合征的风险。

在接受 ALL 治疗的同时药物诱发糖尿病似乎也会导致儿童 ALL 后成年幸存者患前驱糖尿病和 2 型糖尿病 (T2DM) 的风险增加。

假设：

• 10% 的患者联合使用地塞米松和 PEG-天冬酰胺酶会发展为 DM
• 联合治疗中 15-20% 的患者会在 50% 的时间内出现葡萄糖不耐受
• 接受地塞米松或泼尼松龙单药治疗的患者中有 2-5% 会发展为 DM
• 接受地塞米松或泼尼松龙单一疗法的患者中有 10-15% 会在 50% 的时间内出现葡萄糖耐受不良。

预计大多数案件将超过 10 年。

方法：

该研究是一项前瞻性研究，研究人员通过连续血糖监测 (CGM) 调查患者在使用类固醇（地塞米松/泼尼松龙）和± PEG-天冬酰胺酶（单一疗法或联合疗法）治疗期间的血糖情况。

参与者必须在皮下贴上葡萄糖传感器，在治疗期间持续测量血糖。 葡萄糖传感器使用一根细针插入所谓的涂药器内。 血糖测量对患者和治疗团队是不知情的。 此外，多次抽取血样以测量胰岛素敏感性和β细胞功能。

研究人员想要：

1. 通过 CGM 在 ALL 和淋巴瘤患者中进行 BG 分析，以估计不同年龄组（</> = 10 岁）、不同类固醇（dexa/pred）和±联合用药引起的葡萄糖耐受不良和 DM 的发生率PEG-天冬氨酸。
2. 测量治疗期间患者 BG >10 mmol/l 的持续时间。
3. 描述治疗前、治疗期间和治疗后胰岛素敏感性和 β 细胞功能的程度。
4. 测量胰岛素敏感性和 β 细胞功能变化的持续时间。
5. 描述 BG 概况与天冬酰胺酶活性水平之间的关联。

根据治疗方案，研究血液测试将与医院的其他就诊同时进行。

研究人群：

研究人群将包括：

• 所有儿童和青少年（1.0-17.9 年）新诊断的 ALL，并根据现行方案在丹麦的四个儿科中心之一接受治疗。
• 所有儿童和青少年（1.0-17.9 年）在丹麦的四个儿科中心之一新诊断出 HL 或 NHL。

丹麦 40 例 1.0-17.9 岁的新病例 年每年被诊断出患有 ALL，18 人被诊断出患有淋巴瘤。 预计大约 75% 的人会同意这项研究，每年还剩下 44 名患者。 目标是在三年内至少包括 100 名患者。

调查：

用于 CGM 的 Dexcom G6 设备可靠，可以在低 BG 水平和高 BG 水平下进行精确的 BG 测量，并且它是将用于 CGM 的设备。 它必须每 10 天更换一次。 数据通过数据发射器无线传输到接收器，并且对患者和治疗团队不知情。 研究组的指​​定人员将有权访问数据，以确保设备和数据传输工作令人满意。

其他调查：

1. 就在类固醇诱导治疗之前，抽取血液样本检测 HbA1c、空腹血糖、胰岛素、C 肽以及 DM 特异性自身抗体（GAD-65、IA2 A、Zink AB），以评估胰岛素敏感性和 β 细胞功能。
2. 在类固醇± PEG-Asp 治疗（包括逐渐减量）终止后至少 10 天，应用 Dexcom 进行 CGM。
3. 根据诊断和治疗阶段，在特定时间点测量 HbA1c、空腹血糖、胰岛素、C 肽、胰腺特异性淀粉酶和脂肪酶的血样。 治疗终止后抽取血液样本用于测量 DM 特异性自身抗体。
4. 天冬酰胺酶活性水平将包括在治疗阶段，其中天冬酰胺酶与类固醇同时给药。 测量是作为 A2G 协议中的标准护理进行的。

研究跟进（即访问以更新 Dexcom 传感器和变送器以及血液测试）非常广泛，为什么为了确保所有数据，需要四个部门的专门研究护士的隶属关系。

统计和样本量确定：

在用类固醇、地塞米松和泼尼松龙治疗期间以及有和没有伴随的天冬酰胺酶治疗期间血糖随时间的重复测量的比较将使用线性混合模型来完成。 如果测量值不是正态分布的，它们将被转换以实现正态分布。 回归模型将根据年龄和性别等相关参数进行调整。 将测试协变量之间的双向相互作用。

广义线性混合模型将用于分别对单药治疗和联合治疗的葡萄糖耐受不良和 DM 患者进行比较。

观点：

该研究的结果可能会在治疗 ALL 和淋巴瘤期间产生新的葡萄糖耐受不良和药物诱发糖尿病的监测和治疗指南。 5 年或 10 年后的后续研究将能够阐明高血糖对 T2DM、代谢综合征（或前兆）发展的重要性。 这将有助于更好的治疗和随访，因为长时间的高血糖与治疗期间感染风险增加有关，可能会降低 ALL 和 T2DM 或生命后期代谢综合征后的存活率。

在目前的西欧 ALL 治疗方案 (ALLTogether1) 中，地塞米松和 PEG-天冬酰胺酶联合使用。 这一点没有得到很好的研究，特别是关于连续葡萄糖监测的数据以及关于 BG 和酶活性水平之间关联的数据尚未在早些时候发表。