Glucose-intolerantie en diabetes gerelateerd aan behandeling met steroïden en PEG-asparaginase bij kinderen en adolescenten met ALL en lymfoom

Doel:

De overlevingskansen voor acute lymfatische leukemie (ALL) zijn de afgelopen decennia verbeterd. Daarom richt het onderzoek zich nu ook meer op het verminderen van de acute toxiciteiten tijdens de behandeling en het risico op late effecten na de behandeling zonder de algehele overleving in gevaar te brengen.

Hoofddoel:

Om de incidentie en ernst van medicatie-geïnduceerde glucose-intolerantie en diabetes mellitus bij kinderen en adolescenten te onderzoeken (1.0-17.9) behandeld voor acute lymfatische leukemie of lymfoom.

Secundair doel:

De resultaten van het project vertalen naar nieuwe behandelrichtlijnen met betrekking tot het meten en behandelen van glucose tijdens de behandeling

Achtergrond:

ALL is de meest voorkomende kwaadaardige ziekte in de kindertijd. De algehele overleving na ALL is de afgelopen decennia aanzienlijk toegenomen en bedraagt ​​nu meer dan 90% bij de meeste hedendaagse behandelprotocollen. Als gevolg van zeer toxische behandeling met chemotherapie ervaart meer dan 50% van de patiënten ernstige acute toxiciteiten, en bij ongeveer 50% van de patiënten worden ernstige late effecten verwacht die het dagelijks leven en de kwaliteit van leven beïnvloeden.

Lymfomen (Hodgkin en non-Hodgkin, HL en NHL) zijn zeldzame ziekten in de kindertijd, maar de incidentie neemt toe in de adolescentie. De prognose is goed (>90%).

Kinderen en adolescenten met ALL en lymfoom worden behandeld met steroïden (dexamethason of prednisolon) en +/- het enzym PEG-Asparaginase (PEG-Asp).

Tijdens de behandeling ontwikkelen sommige patiënten medicatie-geïnduceerde glucose-intolerantie met bloedglucosespiegels (BG) na een maaltijd tussen 7-11 mmol/l, en sommige ontwikkelen diabetes mellitus (DM) met nuchtere BG >7 mmol/l of BG na een maaltijd >11 mmol/liter. Hyperglykemie tijdens ALL-inductie (eerste deel van de behandeling) wordt in verband gebracht met een slechtere prognose.

Dexamethason en in mindere mate prednisolon kunnen een insulineresistente toestand veroorzaken, terwijl asparaginase pancreatitis kan veroorzaken, waaronder bètaceldisfunctie, met verminderde insulinesecretie en vervolgens DM. De incidentie en ernst van deze medicatie-geïnduceerde bloedglucoseveranderingen zijn zeer beperkt onderzocht bij kinderen en adolescenten met ALL en lymfoom.

Onze kennis over glucose-intolerantie en medicatie-geïnduceerde diabetes bij deze groep patiënten is voornamelijk gebaseerd op retrospectieve studies. Gegevens over continue glucosemonitoring bij deze patiëntengroepen zijn niet eerder gepubliceerd.

Combinatie van behandeling met steroïden en asparaginase veroorzaakt hyperglykemie bij 10 tot 20% van de patiënten. In het huidige West-Europese ALL-protocol (ALLTogether), waaraan de Noordse landen deelnemen, worden anthracyclines voor meer dan 50% van de patiënten weggelaten ter voorkoming van cardiale late effecten, en in plaats daarvan is de behandeling van asparaginase geavanceerd in vergelijking met eerdere Noordse/Baltische behandelingsprotocollen en dus gelijktijdig gegeven met steroïden, zoals in sommige lymfoomprotocollen. Kennis over de invloed hiervan op het glucosemetabolisme en mogelijke late effecten ontbreekt.

Het is aangetoond dat leeftijd >10 jaar en overgewicht risicofactoren zijn voor het ontstaan ​​van medicatie-geïnduceerde diabetes. Ongeveer 80% van het ALL-cohort is <10 jaar, terwijl de meeste lymfoompatiënten ≥ 10 jaar zijn. Door zowel ALL- als lymfoompatiënten op te nemen, zal het mogelijk zijn om beide soorten steroïden, steroïde ±PEG-Asp en leeftijd te vergelijken.

Het hoge genezingspercentage heeft een prijs. Behandelingsgerelateerde ernstige acute toxiciteiten komen vaak voor. Invasieve infecties behoren tot de meest voorkomende acute bijwerkingen van de toxische behandeling. Er is aangetoond dat hyperglykemie, vooral tijdens inductietherapie, het risico op neutropene koorts en invasieve schimmelinfecties verhoogt, evenals de ernst van de infecties, wat leidt tot meer ziekenhuisopname en mogelijk meer aan de behandeling gerelateerde mortaliteit.

Metabool syndroom is een van de meest frequent gerapporteerde late effecten na ALL. Er lijkt een verhoogd risico te zijn op het metabool syndroom bij ALLE patiënten die aan medicatie-geïnduceerde diabetes hebben geleden.

Medicatie-geïnduceerde diabetes tijdens behandeling voor ALL lijkt ook een verhoogd risico te veroorzaken op prediabetes en diabetes mellitus type 2 (T2DM) bij volwassen overlevenden na ALL in de kindertijd.

Hypothese:

• 10% van de patiënten in combinatiebehandeling met dexamethason en PEG-asparaginase ontwikkelt DM
• 15-20% van de patiënten die een combinatiebehandeling ondergaan, ontwikkelt gedurende 50% van de tijd glucose-intolerantie
• 2-5% van de patiënten die monotherapie krijgen met dexamethason of prednisolon, ontwikkelt DM
• 10-15% van de patiënten die monotherapie krijgen met dexamethason of prednisolon ontwikkelt gedurende 50% van de tijd glucose-intolerantie.

De meeste gevallen zullen naar verwachting ouder zijn dan 10 jaar.

methoden:

De studie is een prospectieve studie, waarbij de onderzoekers door middel van continue glucosemonitoring (CGM) de bloedglucoseprofielen van de patiënten onderzoeken tijdens de behandeling met steroïden (dexamethason/prednisolon) en ± PEG-asparaginase (monotherapie of combinatiebehandeling).

De deelnemers moeten een onderhuidse glucosesensor hebben die tijdens de behandeling continu de bloedglucose meet. De glucosesensor wordt met een dunne naald ingebracht in een zogenaamde applicator. De bloedglucosemetingen zijn blind voor de patiënt en het behandelend team. Bovendien worden meerdere keren bloed afgenomen om de insulinegevoeligheid en bètacelfunctie te meten.

De onderzoekers willen:

1. BG-profielen maken door CGM bij ALL- en lymfoompatiënten om de incidentie van medicatie-geïnduceerde glucose-intolerantie en DM in verschillende leeftijdsgroepen (</>=10 jaar), verschillende steroïden (dexa/pred) en ± in combinatie met PEG-Asp.
2. Om de duur van BG >10 mmol/l bij patiënten tijdens de behandeling te meten.
3. Beschrijven van de mate van insulinegevoeligheid en bètacelfunctie voor, tijdens en na de behandeling.
4. Om de duur van de veranderingen in de insulinegevoeligheid en de bètacelfunctie te meten.
5. Het verband beschrijven tussen de BG-profielen en de activiteitsniveaus van het asparaginase-enzym.

Onderzoeksbloedonderzoeken zullen parallel met andere bezoeken aan het ziekenhuis worden gepland volgens het behandelprotocol.

Studiepopulatie:

De onderzoekspopulatie zal bestaan ​​uit:

• Alle kinderen en adolescenten (1.0-17.9 jaar) met nieuw gediagnosticeerde ALL en behandeld volgens het huidige protocol op een van de vier Deense pediatrische locaties.
• Alle kinderen en adolescenten (1.0-17.9 jaar) met nieuw gediagnosticeerde HL of NHL op een van de vier Deense pediatrische locaties.

In Denemarken 40 nieuwe gevallen in de leeftijd van 1,0-17,9 jaar jaar worden jaarlijks gediagnosticeerd met ALL en 18 met lymfoom. Verwacht wordt dat ongeveer 75% zal instemmen met de studie, waardoor jaarlijks 44 patiënten worden opgenomen. Het streven is om gedurende drie jaar minimaal 100 patiënten te includeren.

onderzoeken:

Het Dexcom G6-apparaat voor CGM is betrouwbaar met exacte BG-metingen bij lage BG-waarden en bij hoge BG-waarden, en het is het apparaat dat voor CGM zal worden gebruikt. Het moet elke 10e dag worden vervangen. Gegevens worden draadloos overgedragen door een gegevenszender naar een ontvanger en blind voor de patiënt en het behandelend team. Aangestelde personen uit de onderzoeksgroep krijgen toegang tot de gegevens om ervoor te zorgen dat de apparaten en de overdracht van gegevens naar behoren werken.

Overige onderzoeken:

1. Vlak voor steroïde-inductietherapie worden bloedmonsters genomen voor HbA1c, nuchtere BG, insuline, C-peptide en DM-specifieke auto-antilichamen (GAD-65, IA2 A, Zink AB) om de insulinegevoeligheid en bètacelfunctie te evalueren.
2. Toepassing van Dexcom voor CGM tot ten minste 10 dagen na beëindiging van de behandeling met steroïden ± PEG-Asp (inclusief afbouw).
3. Bloedmonsters voor meting van HbA1c, nuchtere BG, insuline, C-peptide, pancreasspecifiek amylase en lipase op specifieke tijdstippen, afhankelijk van diagnose en behandelingsfase. Na beëindiging van de therapie wordt een bloedmonster genomen voor het meten van DM-specifieke auto-antilichamen.
4. Niveaus van asparaginase-enzymactiviteit zullen worden opgenomen in behandelingsfasen, waar asparaginase gelijktijdig met steroïden wordt gegeven. De metingen worden standaard uitgevoerd in het A2G-protocol.

De follow-up van het onderzoek (d.w.z. bezoeken voor vernieuwing van de Dexcom-sensor en de zender, evenals de bloedtesten) is vrij uitgebreid. Om alle gegevens te garanderen, is aansluiting van toegewijde onderzoeksverpleegkundigen op de vier afdelingen vereist.

Statistieken en bepaling van de steekproefomvang:

Vergelijkingen van herhaalde metingen in de tijd van bloedsuikers tijdens behandeling met steroïden, dexamethason en prednisolon, en met en zonder gelijktijdige behandeling met asparaginase, zullen worden gedaan met behulp van lineaire gemengde modellen. Als de metingen niet normaal verdeeld zijn, worden ze getransformeerd om een ​​normale verdeling te krijgen. De regressiemodellen worden aangepast voor relevante parameters zoals leeftijd en geslacht. Tweezijdige interacties tussen covariaten zullen worden getest.

Gegeneraliseerde lineaire gemengde modellen zullen worden gebruikt voor de vergelijking van patiënten met glucose-intolerantie en DM op respectievelijk monotherapie en combinatietherapie.

Perspectieven:

De resultaten van de studie kunnen aanleiding geven tot nieuwe monitoring- en behandelingsrichtlijnen voor glucose-intolerantie en door medicijnen geïnduceerde diabetes tijdens de behandeling van ALL en lymfoom. Een vervolgstudie over 5 of 10 jaar zal het belang van hyperglykemie voor het ontstaan ​​van T2DM, metabool syndroom (of voorloper hiervan) kunnen ophelderen. Dit zal bijdragen aan een betere behandeling en follow-up, aangezien langdurige hyperglykemie gepaard gaat met een verhoogd risico op infecties tijdens de behandeling, mogelijk verminderde overleving na ALL en T2DM of metabool syndroom op latere leeftijd.

In het huidige West-Europese ALL-behandelprotocol (ALLTogether1) wordt dexamethason en PEG-asparaginase in combinatie gegeven. Dit is niet erg goed onderzocht, en met name gegevens over continue glucosemonitoring en gegevens over het verband tussen BG en enzymactiviteitsniveaus zijn niet eerder gepubliceerd.