ALL およびリンパ腫の小児および青少年におけるステロイドおよび PEG-アスパラギナーゼによる治療に関連した耐糖能不耐症および糖尿病

目的：

急性リンパ芽球性白血病（ALL）の生存率は、過去数十年間で改善しました。 したがって、研究では現在、全生存期間を損なうことなく、治療中の急性毒性と治療後の晩期合併症のリスクを軽減することにも重点を置いています。

主な目的：

小児および青少年における薬剤誘発性耐糖能不耐症および糖尿病の発生率と重症度を調査する (1.0-17.9) 急性リンパ芽球性白血病またはリンパ腫の治療を受けている。

二次的な目的:

プロジェクトの結果を治療中の血糖値の測定と治療に関連した新しい治療ガイドラインに反映する

バックグラウンド：

ALL は小児期に最も一般的な悪性疾患です。 ALL後の全生存率は過去数十年間で大幅に増加し、現在ではほとんどの最新の治療プロトコルで90%を超えています。 化学療法による非常に毒性の高い治療のため、患者の 50% 以上が重度の急性毒性を経験し、患者の約 50% で日常生活と生活の質に影響を与える重度の晩期合併症が予想されます。

リンパ腫 (ホジキンおよび非ホジキン、HL および NHL) は小児期にはまれな病気ですが、青年期に発生率が増加します。 予後は良好です (>90%)。

ALL およびリンパ腫の小児および青少年は、ステロイド (デキサメタゾンまたはプレドニゾロン) および +/- 酵素 PEG-アスパラギナーゼ (PEG-Asp) で治療されます。

治療中に、患者の中には、食後の血糖値（BG）が7～11 mmol/lの薬物誘発性耐糖能異常を発症する患者もいます。また、空腹時血糖値が7 mmol/lを超える、または食後血糖値が上昇する糖尿病（DM）を発症する患者もいます。 >11 mmol/l。 ALL 導入中（治療の最初の部分）の高血糖は予後不良と関連しています。

デキサメタゾンおよび程度は低いですがプレドニゾロンはインスリン抵抗性状態を誘発する可能性があり、アスパラギナーゼはインスリン分泌の低下とその後のDMを伴うベータ細胞機能不全を含む膵炎を引き起こす可能性があります。 これらの薬剤誘発性血糖変化の発生率と重症度は、ALL およびリンパ腫の小児および青年を対象として非常に限定的に調査されています。

このグループの患者における耐糖能不耐症と薬剤誘発性糖尿病に関する我々の知識は主に遡及研究に基づいています。 これらの患者グループにおける継続的な血糖モニタリングに関するデータはこれまで公表されていませんでした。

ステロイドとアスパラギナーゼ治療の併用により、患者の 10 ～ 20% に高血糖が引き起こされます。 北欧諸国が参加する現在の西ヨーロッパALLプロトコル（ALLTogether）では、心臓晩期合併症の予防のために患者の50％以上でアントラサイクリンが省略され、その代わりにアスパラギナーゼの治療が以前の北欧/バルト諸国と比べて進歩している。一部のリンパ腫プロトコルのように、ステロイドと併用して投与されます。 これがグルコース代謝に及ぼす影響や晩期合併症の可能性についての知識は不足しています。

10歳以上の年齢と過体重は、薬物誘発性糖尿病の発症の危険因子であることが示されています。 ALL コホートの約 80% は 10 歳未満ですが、リンパ腫患者のほとんどは 10 歳以上です。 ALL患者とリンパ腫患者の両方を含めることで、両タイプのステロイド、ステロイド±PEG-Asp、年齢を比較することが可能になります。

高い治癒率にはコストがかかります。 治療に関連した重度の急性毒性が一般的です。 侵襲性感染症は、有毒な治療に対する最も一般的な急性副作用の 1 つです。 特に寛解導入療法中の高血糖は、好中球減少熱や侵襲性真菌感染症のリスクを増加させるだけでなく、感染症の重症度を高め、入院の増加や治療関連死亡率の潜在的な増加につながることが示されています。

メタボリックシンドロームは、ALL 後の晩期合併症として最も頻繁に報告されています。 薬物誘発性糖尿病を患っているすべての患者において、メタボリックシンドロームのリスクが増加しているようです。

ALLの治療を受けている間に薬物誘発性糖尿病を引き起こすことも、小児期にALLを患った後の成人生存者における前糖尿病および2型糖尿病（T2DM）のリスク増加を引き起こすようである。

仮説：

• デキサメタゾンとPEG-アスパラギナーゼの併用治療を受けた患者の10%がDMを発症する
• 併用療法を受けた患者の 15 ～ 20% が、50% の確率で耐糖能異常を発症します。
• デキサメタゾンまたはプレドニゾロンのいずれかによる単独療法を受けた患者の 2 ～ 5% が DM を発症します。
• デキサメタゾンまたはプレドニゾロンのいずれかによる単独療法を受けた患者の 10 ～ 15% は、50% の確率で耐糖能異常を発症します。

症例の大半は10年以上経過すると予想される。

方法:

この研究は前向き研究であり、研究者は持続血糖モニタリング（CGM）によって、ステロイド（デキサメタゾン/プレドニゾロン）および±PEG-アスパラギナーゼ（単独療法または併用療法）による治療中の患者の血糖プロファイルを調査します。

参加者は、治療中に血糖値を継続的に測定するグルコースセンサーを皮下に装着する必要があります。 グルコース センサーは、いわゆるアプリケーター内に細い針を使用して挿入されます。 血糖値の測定は、患者と治療チームには知らされません。 さらに、インスリン感受性とベータ細胞の機能を測定するために、血液サンプルが数回採取されます。

研究者たちは次のことを望んでいます。

1. さまざまな年齢層（</>=10歳）、さまざまなステロイド（dexa/pred）、および±との併用における薬剤誘発性耐糖能不耐症およびDMの発生率を推定するために、ALLおよびリンパ腫患者においてCGMによるBGプロファイルを実施する。 PEG-Asp.
2. 治療中の患者のBG > 10 mmol/lの持続時間を測定する。
3. 治療前、治療中、治療後のインスリン感受性とベータ細胞機能の程度を説明する。
4. インスリン感受性とベータ細胞機能の変化の持続時間を測定します。
5. BG プロファイルとアスパラギナーゼ酵素活性レベルの間の関連性を説明する。

研究用血液検査は、治療プロトコルに従って他の病院への来院と並行して計画されます。

調査対象母集団：

研究対象集団は次のとおりです。

• すべての子供および青少年 (1.0 ～ 17.9) ALL と新たに診断され、デンマークの 4 つの小児科施設の 1 つで現在のプロトコルに従って治療されました。
• すべての子供および青少年 (1.0 ～ 17.9) デンマークの 4 つの小児科施設のいずれかで新たに HL または NHL と診断された患者。

デンマークでは1.0～17.9歳の新規感染者40人 毎年 ALL と診断される人が 1 人、リンパ腫と診断される人が 18 人です。 約 75% がこの研究に同意すると予想され、年間 44 人の患者が参加することになります。 目標は、3 年間で少なくとも 100 人の患者を参加させることです。

調査:

CGM 用の Dexcom G6 デバイスは、低 BG レベルでも高 BG レベルでも正確な BG 測定で信頼性が高く、CGM に使用されるデバイスです。 10日ごとに交換する必要があります。 データはデータ送信機によって受信機にワイヤレスで転送され、患者や治療チームには知らされません。 研究グループから任命された担当者は、デバイスとデータ転送が適切に動作していることを確認するためにデータにアクセスできます。

その他の調査:

1. ステロイド導入療法の直前に、インスリン感受性とベータ細胞機能を評価するために、HbA1c、空腹時血糖、インスリン、C ペプチド、および DM 特異的自己抗体 (GAD-65、IA2 A、Zink AB) の血液サンプルが採取されます。
2. ステロイド±PEG-Asp治療（漸減を含む）終了後少なくとも10日までCGM用のDexcomを適用する。
3. 診断および治療段階に応じて、特定の時点での HbA1c、空腹時血糖値、インスリン、C ペプチド、膵臓特異的アミラーゼおよびリパーゼの測定のための血液サンプル。 治療終了後に、DM 特異的自己抗体を測定するための血液サンプルが採取されます。
4. アスパラギナーゼ酵素活性のレベルは、アスパラギナーゼがステロイドと同時に投与される治療段階に含まれます。 測定は、A2G プロトコルの標準治療として行われます。

研究のフォローアップ（血液検査だけでなく、Dexcom センサーや送信機の更新のための訪問など）は非常に広範囲にわたるため、すべてのデータを確保するために、4 つの部門に専任の研究看護師が所属する必要があるのはなぜでしょうか。

統計とサンプルサイズの決定:

ステロイド、デキサメタゾン、プレドニゾロンによる治療中、およびアスパラギナーゼ治療を併用した場合と行わない場合の血糖値の経時的な繰り返し測定の比較は、線形混合モデルを使用して行われます。 測定値が正規分布していない場合、正規分布を達成するために測定値が変換されます。 回帰モデルは、年齢や性別などの関連パラメータに合わせて調整されます。 共変量間の双方向相互作用がテストされます。

一般化線形混合モデルは、それぞれ単剤療法および併用療法における耐糖能不耐症およびDM患者の比較に使用されます。

展望:

この研究の結果は、ALLおよびリンパ腫の治療中の耐糖能不耐症および薬剤性糖尿病に対する新しいモニタリングおよび治療ガイドラインを生み出す可能性がある。 5年または10年の追跡研究により、T2DM、メタボリックシンドローム（またはその前駆体）の発症における高血糖の重要性が解明されるでしょう。 高血糖の長期化は治療中の感染症のリスク増加、ALLやT2DM、あるいは後年のメタボリックシンドローム後の生存率低下の可能性と関連しているため、これはより良い治療と経過観察に貢献するだろう。

現在の西ヨーロッパの ALL 治療プロトコル (ALLTogether1) では、デキサメタゾンと PEG-アスパラギナーゼが併用されています。 これはあまりよく調査されておらず、特に血糖値と酵素活性レベルの関連性と同様に、継続的なグルコースモニタリングに関するデータはこれまで公表されていませんでした。