Glukosintolerans och diabetes relaterad till behandling med steroider och PEG- Asparaginas hos barn och ungdomar med ALL och lymfom

Syfte:

Överlevnadsgraden för akut lymfatisk leukemi (ALL) har förbättrats under de senaste decennierna. Därför fokuserar forskningen nu också mer på att minska de akuta toxiciteterna under behandlingen och risken för sena effekter efter behandling utan att kompromissa med den totala överlevnaden.

Huvudsyfte:

För att undersöka förekomsten och svårighetsgraden av läkemedelsinducerad glukosintolerans och diabetes mellitus hos barn och ungdomar (1,0-17,9) behandlas för akut lymfatisk leukemi eller lymfom.

Sekundärt mål:

Att översätta projektets resultat till nya behandlingsriktlinjer i relation till mätning och behandling av glukosnivå under behandling

Bakgrund:

ALL är den vanligaste maligna sjukdomen i barndomen. Den totala överlevnaden efter ALL har ökat markant under de senaste decennierna och är nu över 90 % på de flesta samtida behandlingsprotokoll. På grund av mycket giftig behandling med kemoterapi upplever mer än 50 % av patienterna allvarliga akuta toxiciteter, och allvarliga seneffekter som påverkar dagligt liv och livskvalitet förväntas hos cirka 50 % av patienterna.

Lymfom (Hodgkin och non-Hodgkin, HL och NHL) är sällsynta sjukdomar i barndomen, men förekomsten ökar i tonåren. Prognosen är god (>90%).

Barn och ungdomar med ALL och lymfom behandlas med steroider (dexametason eller prednisolon) och +/- enzymet PEG-Asparaginas (PEG-Asp).

Under behandlingen utvecklar några av patienterna läkemedelsinducerad glukosintolerans med blodsockernivåer (BG) efter en måltid mellan 7-11 mmol/l, och några utvecklar diabetes mellitus (DM) med fastande BG >7 mmol/l eller BG efter en måltid >11 mmol/l. Hyperglykemi under ALL-induktion (första delen av behandlingen) är associerad med en sämre prognos.

Dexametason och i mindre utsträckning prednisolon kan inducera ett insulinresistent tillstånd, medan asparaginas kan orsaka pankreatit inklusive betacellsdysfunktion, med minskad insulinsekretion och därefter DM. Incidensen och svårighetsgraden av dessa läkemedelsinducerade blodsockerförändringar är mycket begränsade undersökta hos barn och ungdomar med ALL och lymfom.

Vår kunskap om glukosintolerans och läkemedelsinducerad diabetes hos denna patientgrupp är i första hand baserad på retrospektiva studier. Data om kontinuerlig glukosövervakning i dessa patientgrupper har inte publicerats tidigare.

Kombination av steroider och asparaginasbehandling inducerar hyperglykemi hos 10 till 20 % av patienterna. I det nuvarande västeuropeiska ALL-protokollet (ALLTogether), där de nordiska länderna deltar, utelämnas antracykliner för mer än 50 % av patienten för att förebygga hjärt-sena effekter, och istället är behandlingen av asparaginas avancerad jämfört med tidigare nordisk/baltisk behandlingsprotokoll och därmed ges samtidigt med steroider, som i vissa lymfomprotokoll. Kunskap om inverkan av detta på glukosomsättningen och eventuella seneffekter saknas.

Det har visat sig att ålder >10 år och övervikt är riskfaktorer för utveckling av läkemedelsinducerad diabetes. Ungefär 80 % av ALL-kohorten är <10 år, medan de flesta lymfompatienter är ≥ 10 år. Genom att inkludera både ALL- och lymfompatienter kommer det att vara möjligt att jämföra båda typerna av steroider, steroid ±PEG-Asp och ålder.

Den höga härdningshastigheten har en kostnad. Behandlingsrelaterade allvarliga akuta toxiciteter är vanliga. Invasiva infektioner är bland de vanligaste akuta biverkningarna av den toxiska behandlingen. Hyperglykemi, särskilt under induktionsterapi, har visat sig öka risken för neutropen feber och invasiva svampinfektioner samt infektionernas svårighetsgrad som leder till ökad sjukhusvistelse och potentiellt ökad behandlingsrelaterad dödlighet.

Metaboliskt syndrom är bland de vanligaste rapporterade sena biverkningarna efter ALL. Det verkar finnas en ökad risk för metabolt syndrom hos ALLA patienter som har drabbats av läkemedelsinducerad diabetes.

Medicininducerad diabetes under behandling för ALL verkar också orsaka en ökad risk för prediabetes och typ 2-diabetes mellitus (T2DM) hos vuxna överlevande efter ALL i barndomen.

Hypotes:

• 10 % av patienterna i kombinationsbehandling med dexametason och PEG-asparaginas kommer att utveckla DM
• 15-20 % av patienterna i kombinationsbehandling kommer att utveckla glukosintolerans under 50 % av tiden
• 2-5 % av patienterna som får monoterapi med antingen dexametason eller prednisolon kommer att utveckla DM
• 10-15 % av patienterna som får monoterapi med antingen dexametason eller prednisolon kommer att utveckla glukosintolerans under 50 % av tiden.

Majoriteten av fallen förväntas vara över 10 år.

Metoder:

Studien är en prospektiv studie, där utredarna genom kontinuerlig glukosövervakning (CGM) undersöker patienternas blodsockerprofiler under behandling med steroider (dexametason/prednisolon) och ± PEG-asparaginas (monoterapi eller kombinationsbehandling).

Deltagarna ska ha en glukossensor fäst under huden som kontinuerligt mäter blodsockret under behandlingen. Glukossensorn förs in med hjälp av en tunn nål inuti en så kallad applikator. Blodsockermätningarna är blinda för patienten och det behandlande teamet. Dessutom tas blodprover flera gånger för att mäta insulinkänslighet och betacellsfunktion.

Forskarna vill ha:

1. Att göra BG-profiler med CGM hos ALL- och lymfompatienter för att uppskatta incidensen av läkemedelsinducerad glukosintolerans och DM i olika åldersgrupper (</>=10 år), olika steroider (dexa/pred) och ± i kombination med PEG-Asp.
2. Att mäta varaktigheten av BG >10 mmol/l hos patienter under behandling.
3. För att beskriva graden av insulinkänslighet och betacellsfunktion före, under och efter behandling.
4. För att mäta varaktigheten av förändringarna i insulinkänslighet och betacellsfunktionen.
5. För att beskriva sambandet mellan BG-profilerna och asparaginasenzymaktivitetsnivåerna.

Studieblodprov kommer att planeras parallellt med andra besök på sjukhuset enligt behandlingsprotokoll.

Studera befolkning:

Studiepopulationen kommer att bestå av:

• Alla barn och ungdomar (1.0-17.9 år) med nydiagnostiserad ALL och behandlad enligt gällande protokoll på en av de fyra danska pediatriska klinikerna.
• Alla barn och ungdomar (1.0-17.9 år) med nydiagnostiserad HL eller NHL på en av de fyra danska pediatriska klinikerna.

I Danmark 40 nya fall i åldern 1,0-17,9 år diagnostiseras årligen med ALL och 18 med lymfom. Det förväntas att cirka 75 % kommer att samtycka till studien, vilket innebär att 44 patienter inkluderas årligen. Målet är att omfatta minst 100 patienter under tre år.

Undersökningar:

Dexcom G6-enheten för CGM är pålitlig med exakt BG-mätning vid låga BG-nivåer såväl som vid höga BG-nivåer, och det är enheten som kommer att användas för CGM. Det måste bytas var tionde dag. Data överförs trådlöst av en datasändare till en mottagare och förblindas för patienten och behandlande team. Utsedda personer från studiegruppen kommer att ha tillgång till uppgifterna för att säkerställa att enheterna och överföringen av data fungerar tillfredsställande.

Andra utredningar:

1. Strax före steroidinduktionsbehandling tas blodprover för HbA1c, fastande BG, insulin, C-peptid samt DM-specifika autoantikroppar (GAD-65, IA2 A, Zink AB) för att utvärdera insulinkänslighet och betacellsfunktion.
2. Applicering av Dexcom för CGM till minst 10 dagar efter avslutad behandling med steroid ± PEG-Asp (inklusive nedtrappning).
3. Blodprover för mätning av HbA1c, fastande BG, insulin, C-peptid, pankreasspecifikt amylas och lipas vid specifika tidpunkter beroende på diagnos och behandlingsfas. Ett blodprov för mätning av DM-specifika autoantikroppar tas efter avslutad behandling.
4. Nivåer av asparaginasenzymaktivitet kommer att inkluderas i behandlingsfaser, där asparaginas ges samtidigt med steroider. Mätningarna görs som standard i A2G-protokollet.

Studieuppföljningen (d.v.s. besök för förnyelse av Dexcom-sensorn och sändaren samt blodproven) är ganska omfattande, varför det för att säkerställa all data krävs anslutning av engagerade forskningssjuksköterskor vid de fyra avdelningarna.

Statistik och bestämning av urvalsstorlek:

Jämförelser av upprepade mätningar över tid av blodsocker under behandling med steroider, dexametason och prednisolon, och med och utan samtidig behandling med asparaginas kommer att göras med hjälp av linjära blandade modeller. Om mätningarna inte är normalfördelade kommer de att transformeras för att uppnå en normalfördelning. Regressionsmodellerna kommer att justeras för relevanta parametrar som ålder och kön. Tvåvägsinteraktioner mellan kovariater kommer att testas.

Generaliserade linjära blandade modeller kommer att användas för jämförelse av patienter med glukosintolerans och DM på monoterapi respektive kombinationsterapi.

Perspektiv:

Resultaten av studien kan ge upphov till nya övervaknings- och behandlingsriktlinjer för glukosintolerans och läkemedelsinducerad diabetes under behandling av ALL och lymfom. En uppföljningsstudie om 5 eller 10 år kommer att kunna klarlägga betydelsen av hyperglykemi för utvecklingen av T2DM, metabolt syndrom (eller prekursor till detta). Detta kommer att bidra till bättre behandling och uppföljning då långvarig hyperglykemi är förknippad med ökad risk för infektioner under behandlingen, eventuellt minskad överlevnad efter ALL och T2DM eller metabolt syndrom senare i livet.

I det nuvarande västeuropeiska ALL-behandlingsprotokollet (ALLTogether1) ges dexametason och PEG-asparaginas i kombination. Detta är inte särskilt väl undersökt, och särskilt data om kontinuerlig glukosövervakning samt data om sambandet mellan BG och enzymaktivitetsnivåer har inte publicerats tidigare.