Glukoosi-intoleranssi ja diabetes, jotka liittyvät hoitoon steroideilla ja PEG-asparaginaasilla lapsilla ja nuorilla, joilla on ALL ja lymfooma

Tarkoitus:

Akuutin lymfoblastisen leukemian (ALL) eloonjäämisluvut ovat parantuneet viime vuosikymmeninä. Vastaavasti tutkimuksessa keskitytään nyt myös enemmän akuuttien toksisuuksien vähentämiseen hoidon aikana ja myöhäisvaikutusten riskin vähentämiseen hoidon jälkeen yleistä eloonjäämistä vaarantamatta.

Päätavoite:

Selvittää lääkkeiden aiheuttaman glukoosi-intoleranssin ja diabeteksen esiintyvyyttä ja vakavuutta lapsilla ja nuorilla (1,0-17,9) hoidetaan akuutin lymfoblastisen leukemian tai lymfooman vuoksi.

Toissijainen tavoite:

Muuntaa projektin tulokset uusiksi hoitosuosituksiksi koskien glukoositason mittaamista ja hoitoa hoidon aikana

Tausta:

ALL on yleisin pahanlaatuinen sairaus lapsuudessa. Kokonaiseloonjääminen ALL:n jälkeen on kasvanut merkittävästi viime vuosikymmeninä ja on nyt yli 90 % useimmilla nykyaikaisilla hoitomenetelmillä. Erittäin myrkyllisen kemoterapiahoidon vuoksi yli 50 % potilaista kokee vakavia akuutteja toksisuuksia, ja vakavia myöhäisiä vaikutuksia, jotka vaikuttavat jokapäiväiseen elämään ja elämänlaatuun, odotetaan noin 50 %:lla potilaista.

Lymfoomat (Hodgkin ja non-Hodgkin, HL ja NHL) ovat harvinaisia ​​sairauksia lapsuudessa, mutta ilmaantuvuus lisääntyy murrosiässä. Ennuste on hyvä (>90%).

Lapsia ja nuoria, joilla on ALL ja lymfooma, hoidetaan steroideilla (deksametasoni tai prednisoloni) ja +/- PEG-asparaginaasientsyymillä (PEG-Asp).

Hoidon aikana osalle potilaista kehittyy lääkkeiden aiheuttama glukoosi-intoleranssi, jonka verensokeriarvot (BG) ovat aterian jälkeen 7-11 mmol/l, ja osalle kehittyy diabetes mellitus (DM), jonka paasto-BG >7 mmol/l tai VS aterian jälkeen. >11 mmol/l. Hyperglykemia ALL-induktion aikana (hoidon ensimmäinen osa) liittyy huonompaan ennusteeseen.

Deksametasoni ja vähemmässä määrin prednisoloni voivat aiheuttaa insuliiniresistentin tilan, kun taas asparaginaasi voi aiheuttaa haimatulehduksen, mukaan lukien beetasolujen toimintahäiriöt, vähentäen insuliinin eritystä ja myöhemmin DM:ää. Näiden lääkkeiden aiheuttamien verensokerimuutosten ilmaantuvuutta ja vakavuutta on tutkittu hyvin rajoitetusti lapsilla ja nuorilla, joilla on ALL ja lymfooma.

Tietomme tämän potilasryhmän glukoosi-intoleranssista ja lääkkeiden aiheuttamasta diabeteksesta perustuu ensisijaisesti retrospektiivisiin tutkimuksiin. Tietoja jatkuvasta glukoosin seurannasta näissä potilasryhmissä ei ole julkaistu aiemmin.

Steroidien ja asparaginaasihoidon yhdistelmä aiheuttaa hyperglykemian 10-20 %:lla potilaista. Nykyisessä Länsi-Euroopan ALL-protokollassa (ALLTogether), johon Pohjoismaat osallistuvat, antrasykliinit jätetään pois yli 50 %:lta potilaista sydämen myöhäisten vaikutusten ehkäisemiseksi, ja sen sijaan asparaginaasin hoito on edistynyt aiempaan pohjoismaiseen/baltiaan verrattuna. hoitoprotokollat ​​ja siten annettu samanaikaisesti steroidien kanssa, kuten joissakin lymfoomaprotokollassa. Tämän vaikutuksesta glukoosiaineenvaihduntaan ja mahdollisista myöhäisvaikutuksista ei ole tietoa.

On osoitettu, että yli 10 vuoden ikä ja ylipaino ovat riskitekijöitä lääkkeiden aiheuttaman diabeteksen kehittymiselle. Noin 80 % ALL-kohortista on alle 10-vuotiaita, kun taas useimmat lymfoomapotilaat ovat ≥ 10-vuotiaita. Ottamalla mukaan sekä ALL- että lymfoomapotilaat, on mahdollista verrata molempia steroidityyppejä, steroidi ±PEG-Asp ja ikää.

Korkealla paranemisasteella on hintansa. Hoitoon liittyvät vakavat akuutit toksisuudet ovat yleisiä. Invasiiviset infektiot ovat myrkyllisen hoidon yleisimpiä akuutteja sivuvaikutuksia. Hyperglykemian, erityisesti induktiohoidon aikana, on osoitettu lisäävän neutropeenisen kuumeen ja invasiivisten sieni-infektioiden riskiä sekä infektioiden vakavuutta, mikä lisää sairaalahoitoa ja mahdollisesti lisää hoitoon liittyvää kuolleisuutta.

Metabolinen oireyhtymä on yksi yleisimmistä raportoiduista myöhäisvaikutuksista ALL:n jälkeen. Näyttää siltä, ​​että metabolisen oireyhtymän riski on lisääntynyt ALL-potilailla, jotka ovat kärsineet lääkkeiden aiheuttamasta diabeteksesta.

Lääkkeillä aiheuttama diabetes ALL-hoidon aikana näyttää myös lisäävän riskiä prediabetekselle ja tyypin 2 diabetekselle (T2DM) aikuisilla eloonjääneillä ALL:n jälkeen lapsuudessa.

Hypoteesi:

• 10 %:lle potilaista, jotka saavat yhdistelmähoitoa deksametasonin ja PEG-asparaginaasin kanssa, kehittyy DM
• 15-20 % yhdistelmähoitoa saavista potilaista kehittää glukoosi-intoleranssin 50 % ajasta
• 2–5 %:lle potilaista, jotka saavat monoterapiaa joko deksametasonilla tai prednisolonilla, kehittyy DM.
• 10–15 % potilaista, jotka saavat joko deksametasonin tai prednisolonin monoterapiaa, kehittää glukoosi-intoleranssin 50 % ajasta.

Suurimman osan tapauksista odotetaan olevan yli 10 vuotta.

Menetelmät:

Tutkimus on prospektiivinen tutkimus, jossa tutkijat jatkuvalla glukoosivalvonnalla (CGM) tutkivat potilaiden verensokeriprofiileja steroidihoidon (deksametasoni/prednisoloni) ja ± PEG-asparaginaasin (monoterapia tai yhdistelmähoito) aikana.

Osallistujilla tulee olla ihon alle kiinnitetty glukoosianturi, joka mittaa jatkuvasti verensokeria hoidon aikana. Glukoosisensori asetetaan ohuella neulalla niin sanotun applikaattorin sisään. Verensokerimittaukset sokeutuvat potilaalle ja hoitotiimille. Lisäksi verinäytteitä otetaan useita kertoja insuliiniherkkyyden ja beetasolujen toiminnan mittaamiseksi.

Tutkijat haluavat:

1. Tehdä VS-profiilit CGM:llä ALL- ja lymfoomapotilailla, jotta voidaan arvioida lääkkeiden aiheuttaman glukoosi-intoleranssin ja DM:n ilmaantuvuus eri ikäryhmissä (</>=10 vuotta), eri steroidien (dexa/pred) ja ± yhdessä PEG-Asp.
2. Mitataan VS:n kesto >10 mmol/l potilailla hoidon aikana.
3. Kuvaa insuliiniherkkyyden laajuutta ja beetasolujen toimintaa ennen hoitoa, sen aikana ja sen jälkeen.
4. Insuliiniherkkyyden ja beetasolujen toiminnan muutosten keston mittaamiseen.
5. Kuvaamaan BG-profiilien ja asparaginaasin entsyymiaktiivisuustasojen välistä yhteyttä.

Tutkimusverikokeet suunnitellaan samanaikaisesti muiden sairaalakäyntien kanssa hoitosuunnitelman mukaisesti.

Tutkimuspopulaatio:

Tutkimuspopulaatio koostuu:

• Kaikki lapset ja nuoret (1.0-17.9 vuotta), joilla on äskettäin diagnosoitu ALL ja hoidettu nykyisen protokollan mukaisesti yhdessä neljästä Tanskan lastenlääkärikeskuksesta.
• Kaikki lapset ja nuoret (1.0-17.9 vuotta), joilla on äskettäin diagnosoitu HL tai NHL jossakin neljästä Tanskan lastenlääkärikeskuksesta.

Tanskassa 40 uutta tapausta, iältään 1,0-17,9 vuotta vuotiailla diagnosoidaan vuosittain ALL ja 18 lymfoomaa. Noin 75 %:n odotetaan suostuvan tutkimukseen, jolloin mukaan jää 44 potilasta vuosittain. Tavoitteena on saada vähintään 100 potilasta kolmen vuoden aikana.

Tutkimukset:

Dexcom G6 -laite CGM:lle on luotettava tarkalla VS-mittauksella alhaisilla VS-tasoilla sekä korkeilla VS-tasoilla, ja se on laite, jota käytetään CGM:ään. Se on vaihdettava joka 10. päivä. Data siirretään langattomasti datalähettimellä vastaanottimeen ja sokennetaan potilaalle ja hoitotiimille. Tutkimusryhmästä nimetyillä henkilöillä on pääsy tietoihin varmistaakseen, että laitteet ja tiedonsiirto toimivat tyydyttävästi.

Muut tutkimukset:

1. Juuri ennen steroidi-induktiohoitoa otetaan verinäytteitä HbA1c:stä, paasto-BG:stä, insuliinista, C-peptidistä sekä DM-spesifisistä autovasta-aineista (GAD-65, IA2 A, Zink AB) insuliiniherkkyyden ja beetasolujen toiminnan arvioimiseksi.
2. Dexcomin käyttö CGM:lle vähintään 10 päivää steroidi±PEG-Asp-hoidon lopettamisen jälkeen (mukaan lukien kapeneva).
3. Verinäytteet HbA1c:n, paasto-BG:n, insuliinin, C-peptidin, haimaspesifisen amylaasin ja lipaasin mittaamiseksi tiettyinä ajankohtina diagnoosista ja hoitovaiheesta riippuen. Verinäyte DM-spesifisten autovasta-aineiden mittaamiseksi otetaan hoidon lopettamisen jälkeen.
4. Asparaginaasientsyymiaktiivisuuden tasot sisällytetään hoitovaiheisiin, joissa asparaginaasia annetaan samanaikaisesti steroidien kanssa. Mittaukset tehdään A2G-protokollan vakiona.

Tutkimusseuranta (eli Dexcom-sensorin ja lähettimen uusimiskäynnit sekä verikokeet) on varsin laaja, minkä vuoksi kaikkien tietojen turvaamiseksi vaaditaan omaa tutkimussairaanhoitajaa neljällä osastolla.

Tilastot ja otoskoon määritys:

Verensokeriarvojen toistuvien mittausten vertailu ajan kuluessa steroidi-, deksametasoni- ja prednisolonihoidon aikana sekä samanaikaisen asparaginaasihoidon kanssa tai ilman sitä tehdään käyttämällä lineaarisia sekamalleja. Jos mittaukset eivät ole normaalijakautuneita, ne muunnetaan normaalijakauman saavuttamiseksi. Regressiomallit mukautetaan asiaankuuluvien parametrien, kuten iän ja sukupuolen, mukaan. Kovariaattien välisiä kaksisuuntaisia ​​vuorovaikutuksia testataan.

Yleistettyjä lineaarisia sekamalleja käytetään vertailemaan potilaita, joilla on glukoosi-intoleranssi ja DM monoterapiassa ja vastaavasti yhdistelmähoidossa.

Näkökulmat:

Tutkimuksen tulokset voivat johtaa uusiin seuranta- ja hoito-ohjeisiin glukoosi-intoleranssiin ja lääkkeiden aiheuttamaan diabetekseen ALL:n ja lymfooman hoidon aikana. Seurantatutkimus 5 tai 10 vuoden kuluttua pystyy selvittämään hyperglykemian merkityksen T2DM:n, metabolisen oireyhtymän (tai tämän edeltäjän) kehittymiselle. Tämä edistää parempaa hoitoa ja seurantaa, koska pitkittynyt hyperglykemia liittyy lisääntyneeseen infektioriskiin hoidon aikana, mahdolliseen eloonjäämisen vähenemiseen ALL:n ja T2DM:n tai metabolisen oireyhtymän jälkeen myöhemmin elämässä.

Nykyisessä Länsi-Euroopan ALL-hoitoprotokollassa (ALLTogether1) deksametasoni ja PEG-asparaginaasi annetaan yhdistelmänä. Tätä ei ole kovin hyvin tutkittu, eikä varsinkaan tietoja jatkuvasta glukoosivalvonnasta eikä tietoja VS:n ja entsyymiaktiivisuustasojen välisestä yhteydestä ole julkaistu aiemmin.