Nietolerancja glukozy i cukrzyca związana z leczeniem sterydami i PEG-asparaginazą u dzieci i młodzieży z ALL i chłoniakiem

Zamiar:

Wskaźniki przeżycia w przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) poprawiły się w ciągu ostatnich dziesięcioleci. W związku z tym badania koncentrują się obecnie bardziej na zmniejszaniu ostrej toksyczności podczas leczenia i ryzyku późnych skutków po leczeniu bez uszczerbku dla całkowitego przeżycia.

Głównym celem:

Zbadanie częstości występowania i ciężkości polekowej nietolerancji glukozy i cukrzycy u dzieci i młodzieży (1,0-17,9) leczonych z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej lub chłoniaka.

Cel drugorzędny:

Przełożenie wyników projektu na nowe wytyczne leczenia w odniesieniu do pomiaru i leczenia poziomu glukozy podczas leczenia

Tło:

ALL jest najczęstszą chorobą nowotworową wieku dziecięcego. Całkowite przeżycie po ALL znacznie wzrosło w ciągu ostatnich dziesięcioleci i wynosi obecnie ponad 90% w przypadku większości współczesnych protokołów leczenia. Z powodu bardzo toksycznego leczenia chemioterapią ponad 50% pacjentów doświadcza ciężkiej ostrej toksyczności, a ciężkie późne skutki, które wpływają na codzienne życie i jakość życia, spodziewane są u około 50% pacjentów.

Chłoniaki (Hodgkin i non-Hodgkin, HL i NHL) są rzadkimi chorobami wieku dziecięcego, ale częstość ich występowania wzrasta w okresie dojrzewania. Rokowanie jest dobre (>90%).

Dzieci i młodzież z ALL i chłoniakiem leczy się sterydami (deksametazonem lub prednizolonem) i +/- enzymem PEG-asparaginazą (PEG-Asp).

Podczas leczenia u niektórych pacjentów rozwija się polekowa nietolerancja glukozy z poziomem glukozy we krwi (BG) po posiłku między 7-11 mmol/l, a u niektórych rozwija się cukrzyca (DM) z glikemią na czczo > 7 mmol/l lub BG po posiłku >11 mmol/l. Hiperglikemia podczas indukcji ALL (pierwsza część leczenia) wiąże się z gorszym rokowaniem.

Deksametazon iw mniejszym stopniu prednizolon mogą wywoływać stan insulinooporności, podczas gdy asparaginaza może powodować zapalenie trzustki, w tym dysfunkcję komórek beta, ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny, a następnie cukrzycą. Częstość występowania i nasilenie zmian stężenia glukozy we krwi wywołanych tymi lekami są bardzo ograniczone w badaniach u dzieci i młodzieży z ALL i chłoniakiem.

Nasza wiedza na temat nietolerancji glukozy i cukrzycy polekowej w tej grupie chorych opiera się przede wszystkim na badaniach retrospektywnych. Dane dotyczące ciągłego monitorowania glikemii w tych grupach pacjentów nie były wcześniej publikowane.

Skojarzenie sterydów i leczenia asparaginazą wywołuje hiperglikemię u 10 do 20% pacjentów. W obecnym zachodnioeuropejskim protokole ALL (ALLTogether), w którym uczestniczą kraje nordyckie, antracykliny są pomijane u ponad 50% pacjentów w celu zapobiegania późnym powikłaniom sercowym, a zamiast tego leczenie asparaginazą jest zaawansowane w porównaniu z wcześniejszymi nordyckimi/bałtyckimi protokołów leczenia, a zatem podawane jednocześnie ze steroidami, jak w niektórych protokołach chłoniaka. Brakuje wiedzy na temat wpływu tego na metabolizm glukozy i możliwych późnych skutków.

Wykazano, że wiek >10 lat i nadwaga są czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy polekowej. Około 80% kohorty ALL ma mniej niż 10 lat, podczas gdy większość pacjentów z chłoniakiem ma ≥ 10 lat. Uwzględniając zarówno pacjentów z ALL, jak i pacjentów z chłoniakiem, możliwe będzie porównanie obu rodzajów sterydów, sterydu ±PEG-Asp i wieku.

Wysoki wskaźnik wyleczeń ma swoją cenę. Często występują ciężkie ostre toksyczności związane z leczeniem. Zakażenia inwazyjne należą do najczęstszych ostrych skutków ubocznych leczenia toksycznego. Wykazano, że hiperglikemia, zwłaszcza podczas leczenia indukcyjnego, zwiększa ryzyko gorączki neutropenicznej i inwazyjnych zakażeń grzybiczych, a także nasilenia zakażeń, co prowadzi do zwiększonej hospitalizacji i potencjalnie zwiększonej śmiertelności związanej z leczeniem.

Zespół metaboliczny jest jednym z najczęściej zgłaszanych późnych skutków po ALL. Wydaje się, że istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zespołu metabolicznego u WSZYSTKICH pacjentów, którzy cierpieli na cukrzycę polekową.

Cukrzyca wywołana lekami podczas leczenia ALL wydaje się również powodować zwiększone ryzyko stanu przedcukrzycowego i cukrzycy typu 2 (T2DM) u dorosłych, którzy przeżyli ALL w dzieciństwie.

Hipoteza:

• U 10% pacjentów w leczeniu skojarzonym deksametazonem i PEG-asparaginazą rozwinie się cukrzyca
• U 15-20% pacjentów w leczeniu skojarzonym rozwinie się nietolerancja glukozy przez 50% czasu
• U 2-5% pacjentów otrzymujących monoterapię deksametazonem lub prednizolonem rozwinie się cukrzyca
• U 10-15% pacjentów otrzymujących monoterapię deksametazonem lub prednizolonem rozwinie się nietolerancja glukozy przez 50% czasu.

Oczekuje się, że większość przypadków będzie miała więcej niż 10 lat.

Metody:

Badanie jest badaniem prospektywnym, w którym badacze poprzez ciągłe monitorowanie glikemii (CGM) badają profile glukozy we krwi pacjentów podczas leczenia steroidami (deksametazon/prednizolon) i ±-PEG-asparaginazą (monoterapia lub leczenie skojarzone).

Uczestnicy muszą mieć umieszczony pod skórą czujnik glukozy, który w sposób ciągły mierzy poziom glukozy we krwi podczas zabiegu. Czujnik glukozy wprowadza się za pomocą cienkiej igły wewnątrz tzw. aplikatora. Pomiary stężenia glukozy we krwi są zaślepione dla pacjenta i zespołu leczącego. Ponadto kilka razy pobiera się próbki krwi w celu zmierzenia wrażliwości na insulinę i funkcji komórek beta.

Naukowcy chcą:

1. Wykonanie profili glikemii metodą CGM u pacjentów z ALL i chłoniakami w celu oszacowania częstości występowania polekowej nietolerancji glukozy i cukrzycy w różnych grupach wiekowych (</>=10 lat), stosujących różne steroidy (dexa/pred) i ± w połączeniu z PEG-Asp.
2. Do pomiaru czasu trwania glikemii >10 mmol/l u pacjentów podczas leczenia.
3. Opisanie stopnia wrażliwości na insulinę i funkcji komórek beta przed, w trakcie i po leczeniu.
4. Aby zmierzyć czas trwania zmian wrażliwości na insulinę i funkcji komórek beta.
5. Opisanie związku między profilami glikemii a poziomami aktywności enzymu asparaginazy.

Badania krwi będą planowane równolegle z innymi wizytami w szpitalu zgodnie z protokołem leczenia.

Badana populacja:

Badana populacja będzie się składać z:

• Wszystkie dzieci i młodzież (1,0-17,9 lat) z nowo zdiagnozowaną ALL i leczonych zgodnie z aktualnym protokołem w jednym z czterech duńskich ośrodków pediatrycznych.
• Wszystkie dzieci i młodzież (1,0-17,9 lat) z nowo zdiagnozowanym HL lub NHL w jednym z czterech duńskich oddziałów pediatrycznych.

W Danii 40 nowych przypadków w wieku 1,0-17,9 lat lat diagnozuje się corocznie ALL, a 18 chłoniaków. Oczekuje się, że około 75% zgodzi się na badanie, pozostawiając 44 pacjentów rocznie. Celem jest objęcie co najmniej 100 pacjentów w ciągu trzech lat.

Badania:

Urządzenie Dexcom G6 do CGM zapewnia dokładny pomiar stężenia glukozy we krwi zarówno przy niskim, jak i wysokim stężeniu glukozy, i jest to urządzenie, które będzie używane do CGM. Należy go zmieniać co 10 dni. Dane są przesyłane bezprzewodowo przez nadajnik danych do odbiornika i niewidoczne dla pacjenta i zespołu leczącego. Wyznaczone osoby z grupy badawczej będą miały dostęp do danych w celu upewnienia się, że urządzenia i transfer danych działają zadowalająco.

Inne badania:

1. Tuż przed steroidoterapią indukującą pobiera się próbki krwi na HbA1c, glikemię na czczo, insulinę, peptyd C oraz autoprzeciwciała swoiste dla DM (GAD-65, IA2 A, Zink AB) w celu oceny wrażliwości na insulinę i funkcji komórek beta.
2. Stosowanie Dexcom do CGM przez co najmniej 10 dni po zakończeniu leczenia sterydami ± PEG-Asp (w tym zmniejszanie dawki).
3. Próbki krwi do pomiaru HbA1c, glikemii na czczo, insuliny, peptydu C, swoistej amylazy trzustkowej i lipazy w określonych punktach czasowych, w zależności od rozpoznania i fazy leczenia. Próbka krwi do pomiaru autoprzeciwciał specyficznych dla DM jest pobierana po zakończeniu terapii.
4. Poziomy aktywności enzymu asparaginazy zostaną uwzględnione w fazach leczenia, w których asparaginaza jest podawana jednocześnie ze steroidami. Pomiary są wykonywane jako standard opieki w protokole A2G.

Kontynuacja badania (tj. wizyty w celu wymiany czujnika Dexcom i nadajnika oraz badania krwi) jest dość obszerna, dlatego w celu zapewnienia wszystkich danych wymagana jest afiliacja dedykowanych pielęgniarek badawczych na czterech oddziałach.

Statystyki i określenie wielkości próby:

Porównania powtarzanych w czasie pomiarów stężenia cukru we krwi podczas leczenia steroidami, deksametazonem i prednizolonem oraz z równoczesnym leczeniem asparaginazą i bez niego zostaną przeprowadzone przy użyciu liniowych modeli mieszanych. Jeśli pomiary nie mają rozkładu normalnego, zostaną przekształcone w celu uzyskania rozkładu normalnego. Modele regresji zostaną dostosowane do odpowiednich parametrów, takich jak wiek i płeć. Testowane będą dwukierunkowe interakcje między zmiennymi towarzyszącymi.

Uogólnione liniowe modele mieszane zostaną wykorzystane do porównania pacjentów z nietolerancją glukozy i cukrzycą odpowiednio w monoterapii i terapii skojarzonej.

Perspektywy:

Wyniki badania mogą dać początek nowym wytycznym dotyczącym monitorowania i leczenia nietolerancji glukozy i cukrzycy polekowej podczas leczenia ALL i chłoniaka. Badanie kontrolne za 5 lub 10 lat będzie w stanie wyjaśnić znaczenie hiperglikemii dla rozwoju T2DM, zespołu metabolicznego (lub jego prekursora). Przyczyni się to do lepszego leczenia i obserwacji, ponieważ przedłużająca się hiperglikemia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem infekcji podczas leczenia, możliwym zmniejszonym przeżyciem po ALL i T2DM lub zespole metabolicznym w późniejszym życiu.

W obecnym zachodnioeuropejskim protokole leczenia ALL (ALLTogether1) podaje się kombinację deksametazonu i PEG-asparaginazy. Nie jest to zbyt dobrze zbadane, aw szczególności nie opublikowano wcześniej danych dotyczących ciągłego monitorowania glikemii, jak również danych dotyczących związku między poziomem glukozy a aktywnością enzymów.