Intolerancia a la glucosa y diabetes relacionadas con el tratamiento con esteroides y PEG-asparaginasa en niños y adolescentes con LLA y linfoma

Objetivo:

Las tasas de supervivencia para la leucemia linfoblástica aguda (LLA) han mejorado durante las últimas décadas. En consecuencia, la investigación ahora también se enfoca más en reducir las toxicidades agudas durante el tratamiento y el riesgo de efectos tardíos después del tratamiento sin comprometer la supervivencia general.

Objetivo principal:

Investigar la incidencia y la gravedad de la intolerancia a la glucosa y la diabetes mellitus inducidas por medicamentos en niños y adolescentes (1,0-17,9) tratados por leucemia linfoblástica aguda o linfoma.

Objetivo secundario:

Traducir los resultados del proyecto en nuevas pautas de tratamiento en relación con la medición y el tratamiento del nivel de glucosa durante el tratamiento.

Fondo:

La LLA es la enfermedad maligna más frecuente en la infancia. La supervivencia general después de la LLA ha aumentado significativamente durante las últimas décadas y ahora está por encima del 90 % en la mayoría de los protocolos de tratamiento contemporáneos. Debido al tratamiento muy tóxico con quimioterapia, más del 50 % de los pacientes experimentan toxicidades agudas graves y se esperan efectos tardíos graves que influyen en la vida diaria y la calidad de vida en aproximadamente el 50 % de los pacientes.

Los linfomas (Hodgkin y no Hodgkin, HL y NHL) son enfermedades raras en la infancia, pero la incidencia aumenta en la adolescencia. El pronóstico es bueno (>90%).

Los niños y adolescentes con LLA y linfoma se tratan con esteroides (dexametasona o prednisolona) y +/- la enzima PEG-asparaginasa (PEG-Asp).

Durante el tratamiento, algunos de los pacientes desarrollan intolerancia a la glucosa inducida por medicamentos con niveles de glucosa en sangre (GS) después de una comida entre 7-11 mmol/l, y algunos desarrollan diabetes mellitus (DM) con GS en ayunas >7 mmol/l o GS después de una comida >11mmol/l. La hiperglucemia durante la inducción de la LLA (primera parte del tratamiento) se asocia con un peor pronóstico.

La dexametasona y, en menor medida, la prednisolona pueden inducir un estado de resistencia a la insulina, mientras que la asparaginasa puede causar pancreatitis, incluida la disfunción de las células beta, con secreción reducida de insulina y, posteriormente, DM. La incidencia y la gravedad de estos cambios de glucosa en sangre inducidos por medicamentos están muy poco investigadas en niños y adolescentes con LLA y linfoma.

Nuestro conocimiento de la intolerancia a la glucosa y la diabetes inducida por medicamentos en este grupo de pacientes se basa principalmente en estudios retrospectivos. Los datos sobre la monitorización continua de la glucosa en estos grupos de pacientes no se han publicado anteriormente.

La combinación de esteroides y tratamiento con asparaginasa induce hiperglucemia en 10 a 20% de los pacientes. En el actual protocolo de LLA de Europa occidental (ALLTogether), en el que participan los países nórdicos, se omiten las antraciclinas en más del 50 % de los pacientes para la prevención de los efectos cardíacos tardíos, y en su lugar se avanza en el tratamiento de la asparaginasa en comparación con los países nórdicos/bálticos anteriores. protocolos de tratamiento y, por lo tanto, administrado concomitantemente con esteroides, como en algunos protocolos de linfoma. Se desconoce la influencia de esto en el metabolismo de la glucosa y los posibles efectos tardíos.

Se ha demostrado que la edad >10 años y el sobrepeso son factores de riesgo para el desarrollo de diabetes inducida por medicamentos. Aproximadamente el 80 % de la cohorte de LLA tiene menos de 10 años, mientras que la mayoría de los pacientes con linfoma tienen ≥ 10 años. Al incluir tanto pacientes con LLA como con linfoma, será posible comparar ambos tipos de esteroides, el esteroide ±PEG-Asp y la edad.

La alta tasa de curación tiene un costo. Las toxicidades agudas graves relacionadas con el tratamiento son comunes. Las infecciones invasivas se encuentran entre los efectos secundarios agudos más comunes del tratamiento tóxico. Se ha demostrado que la hiperglucemia, especialmente durante la terapia de inducción, aumenta el riesgo de fiebre neutropénica e infecciones fúngicas invasivas, así como la gravedad de las infecciones, lo que conduce a un aumento de las hospitalizaciones y potencialmente a un aumento de la mortalidad relacionada con el tratamiento.

El síndrome metabólico se encuentra entre los efectos tardíos informados con mayor frecuencia después de la LLA. Parece haber un mayor riesgo de síndrome metabólico en todos los pacientes que han padecido diabetes inducida por medicamentos.

La diabetes inducida por medicamentos mientras recibe tratamiento para la LLA también parece causar un mayor riesgo de prediabetes y diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) en los sobrevivientes adultos después de la LLA en la infancia.

Hipótesis:

• El 10% de los pacientes en tratamiento combinado con dexametasona y PEG-asparaginasa desarrollarán DM
• 15-20% de los pacientes en tratamiento combinado desarrollarán intolerancia a la glucosa durante el 50% del tiempo
• 2-5% de los pacientes que reciben monoterapia con dexametasona o prednisolona desarrollarán DM
• El 10-15% de los pacientes que reciben monoterapia con dexametasona o prednisolona desarrollarán intolerancia a la glucosa durante el 50% del tiempo.

Se espera que la mayoría de los casos sean mayores de 10 años.

Métodos:

El estudio es un estudio prospectivo, en el que los investigadores investigan los perfiles de glucosa en sangre de los pacientes durante el tratamiento con esteroides (dexametasona/prednisolona) y ± PEG-asparaginasa (monoterapia o tratamiento combinado) mediante monitorización continua de glucosa (MCG).

Los participantes deben tener un sensor de glucosa debajo de la piel, que mide continuamente la glucosa en sangre durante el tratamiento. El sensor de glucosa se inserta con una aguja delgada dentro de un llamado aplicador. Las mediciones de glucosa en sangre están ocultas para el paciente y el equipo de tratamiento. Además, se extraen muestras de sangre varias veces para medir la sensibilidad a la insulina y la función de las células beta.

Los investigadores quieren:

1. Realizar perfiles de BG por CGM en pacientes con LLA y linfoma para estimar la incidencia de intolerancia a la glucosa inducida por medicamentos y DM en diferentes grupos de edad (</>=10 años), diferentes esteroides (dexa/pred) y ± en combinación con PEG-Asp.
2. Medir la duración de la GS >10 mmol/l en los pacientes durante el tratamiento.
3. Describir el grado de sensibilidad a la insulina y la función de las células beta antes, durante y después del tratamiento.
4. Para medir la duración de los cambios en la sensibilidad a la insulina y la función de las células beta.
5. Describir la asociación entre los perfiles de BG y los niveles de actividad de la enzima asparaginasa.

Los análisis de sangre del estudio se planificarán en paralelo con otras visitas en el hospital de acuerdo con el protocolo de tratamiento.

Población de estudio:

La población de estudio estará compuesta por:

• Todos los niños y adolescentes (1,0-17,9 años) con LLA recién diagnosticada y tratada de acuerdo con el protocolo actual en uno de los cuatro centros pediátricos daneses.
• Todos los niños y adolescentes (1,0-17,9 años) con LH o LNH recién diagnosticados en uno de los cuatro centros pediátricos daneses.

En Dinamarca, 40 casos nuevos de 1,0 a 17,9 años. años son diagnosticados anualmente con LLA y 18 con linfoma. Se espera que aproximadamente el 75% consienta en el estudio, quedando la inclusión de 44 pacientes anuales. El objetivo es incluir al menos 100 pacientes durante tres años.

Investigaciones:

El dispositivo Dexcom G6 para CGM es confiable con una medición exacta de GS tanto a niveles de GS bajos como a niveles de GS altos, y es el dispositivo que se usará para CGM. Hay que cambiarlo cada 10 días. Los datos se transfieren de forma inalámbrica mediante un transmisor de datos a un receptor y están ocultos al paciente y al equipo de tratamiento. Las personas designadas del grupo de estudio tendrán acceso a los datos para asegurarse de que los dispositivos y la transferencia de datos funcionen satisfactoriamente.

Otras investigaciones:

1. Justo antes de la terapia de inducción con esteroides, se extraen muestras de sangre para HbA1c, glucosa en sangre en ayunas, insulina, péptido C y autoanticuerpos específicos de DM (GAD-65, IA2 A, Zink AB) para evaluar la sensibilidad a la insulina y la función de las células beta.
2. Aplicación de Dexcom para CGM hasta al menos 10 días después de la finalización del tratamiento con esteroides ± PEG-Asp (incluida la reducción gradual).
3. Muestras de sangre para la medición de HbA1c, glucosa en sangre en ayunas, insulina, péptido C, amilasa y lipasa específicas del páncreas en puntos de tiempo específicos según el diagnóstico y la fase de tratamiento. Se extrae una muestra de sangre para la medición de autoanticuerpos específicos de DM después de la terminación de la terapia.
4. Los niveles de actividad de la enzima asparaginasa se incluirán en las fases de tratamiento, en las que la asparaginasa se administre concomitantemente con esteroides. Las mediciones se realizan como tratamiento estándar en el protocolo A2G.

El seguimiento del estudio (es decir, visitas para la renovación del sensor Dexcom y el transmisor, así como los análisis de sangre) es bastante extenso, por lo que para garantizar todos los datos, se requiere la afiliación de enfermeras dedicadas a la investigación en los cuatro departamentos.

Estadísticas y determinación del tamaño de la muestra:

Las comparaciones de mediciones repetidas a lo largo del tiempo de los niveles de azúcar en la sangre durante el tratamiento con esteroides, dexametasona y prednisolona, ​​y con y sin tratamiento concomitante con asparaginasa se realizarán mediante modelos mixtos lineales. Si las medidas no se distribuyen normalmente, se transformarán para lograr una distribución normal. Los modelos de regresión se ajustarán para parámetros relevantes como la edad y el género. Se evaluarán las interacciones bidireccionales entre las covariables.

Se utilizarán modelos mixtos lineales generalizados para la comparación de pacientes con intolerancia a la glucosa y DM en monoterapia y terapia combinada, respectivamente.

Perspectivas:

Los resultados del estudio pueden dar lugar a nuevas pautas de seguimiento y tratamiento para la intolerancia a la glucosa y la diabetes inducida por medicamentos durante el tratamiento de la LLA y el linfoma. Un estudio de seguimiento a 5 o 10 años podrá dilucidar la importancia de la hiperglucemia para el desarrollo de DM2, síndrome metabólico (o precursor de este). Esto contribuirá a un mejor tratamiento y seguimiento, ya que la hiperglucemia prolongada se asocia con un mayor riesgo de infecciones durante el tratamiento, una posible disminución de la supervivencia después de la LLA y la DM2 o el síndrome metabólico más adelante en la vida.

En el presente protocolo de tratamiento de la LLA de Europa Occidental (ALLTogether1), la dexametasona y la PEG-asparaginasa se administran en combinación. Esto no está muy bien investigado y, en particular, los datos sobre el control continuo de la glucosa, así como los datos sobre la asociación entre la glucosa en sangre y los niveles de actividad enzimática, no se han publicado anteriormente.