Glukózová intolerance a diabetes související s léčbou steroidy a PEG-asparaginázou u dětí a dospívajících s ALL a lymfomem

Účel:

Míra přežití u akutní lymfoblastické leukémie (ALL) se v posledních desetiletích zlepšila. V souladu s tím se nyní výzkum také více zaměřuje na snížení akutní toxicity během léčby a rizika pozdních účinků po léčbě, aniž by bylo ohroženo celkové přežití.

Hlavní cíl:

Zkoumat výskyt a závažnost medikamentózní intolerance glukózy a diabetes mellitus u dětí a dospívajících (1,0-17,9) léčeni pro akutní lymfoblastickou leukémii nebo lymfom.

Sekundární cíl:

Převést výsledky projektu do nových léčebných směrnic ve vztahu k měření a léčbě hladiny glukózy během léčby

Pozadí:

ALL je nejčastější maligní onemocnění v dětství. Celkové přežití po ALL se v posledních desetiletích významně zvýšilo a podle většiny současných léčebných protokolů je nyní nad 90 %. V důsledku velmi toxické léčby chemoterapií více než 50 % pacientů pociťuje závažnou akutní toxicitu a závažné pozdní účinky, které ovlivňují každodenní život a kvalitu života, se očekávají u přibližně 50 % pacientů.

Lymfomy (Hodgkinské a non-Hodgkinské, HL a NHL) jsou vzácná onemocnění v dětském věku, ale jejich výskyt se zvyšuje v adolescenci. Prognóza je dobrá (> 90 %).

Děti a dospívající s ALL a lymfomem jsou léčeni steroidy (dexamethason nebo prednisolon) a +/- enzymem PEG-asparagináza (PEG-Asp).

Během léčby se u některých pacientů rozvine medikamentózní glukózová intolerance s hladinami glukózy v krvi (BG) po jídle mezi 7-11 mmol/l au některých se rozvine diabetes mellitus (DM) s glykémií nalačno >7 mmol/l nebo BG po jídle. >11 mmol/l. Hyperglykémie při indukci ALL (první část léčby) je spojena s horší prognózou.

Dexamethason a v menší míře prednisolon mohou vyvolat stav inzulínové rezistence, zatímco asparagináza může způsobit pankreatitidu včetně dysfunkce beta buněk se sníženou sekrecí inzulínu a následně DM. Výskyt a závažnost těchto medikamentózních změn glukózy v krvi je velmi omezeně zkoumána u dětí a dospívajících s ALL a lymfomem.

Naše poznatky o glukózové intoleranci a medikamentózním diabetu u této skupiny pacientů jsou založeny především na retrospektivních studiích. Údaje o kontinuálním monitorování glukózy u těchto skupin pacientů nebyly dříve publikovány.

Kombinace léčby steroidy a asparaginázou vyvolává hyperglykémii u 10 až 20 % pacientů. V současném západoevropském protokolu ALL (ALLTogether), kterého se severské země účastní, jsou antracykliny vynechány pro více než 50 % pacientů kvůli prevenci pozdních srdečních následků a místo toho je léčba asparaginázou pokročilá ve srovnání s předchozími severskými/baltskými státy. léčebných protokolů, a tedy podávaných současně se steroidy, jako v některých protokolech týkajících se lymfomů. Znalost vlivu tohoto na metabolismus glukózy a možné pozdní účinky chybí.

Bylo prokázáno, že věk >10 let a nadváha jsou rizikové faktory pro rozvoj medikamentózní cukrovky. Přibližně 80 % ALL-kohorty je ve věku <10 let, zatímco většina pacientů s lymfomem je ve věku ≥ 10 let. Zahrnutím pacientů s ALL i lymfomem bude možné porovnat oba typy steroidů, steroid ±PEG-Asp a věk.

Vysoká rychlost vyléčení něco stojí. Závažné akutní toxicity související s léčbou jsou běžné. Invazivní infekce patří mezi nejčastější akutní vedlejší účinky toxické léčby. Bylo prokázáno, že hyperglykémie, zejména během indukční terapie, zvyšuje riziko neutropenické horečky a invazivních mykotických infekcí, stejně jako závažnost infekcí vedoucích ke zvýšené hospitalizaci a potenciálně zvýšené úmrtnosti související s léčbou.

Metabolický syndrom patří mezi nejčastěji hlášené pozdní účinky po ALL. Zdá se, že existuje zvýšené riziko metabolického syndromu u pacientů s ALL, kteří trpěli diabetem vyvolaným léky.

Zdá se, že medikamentózní diabetes při léčbě ALL také způsobuje zvýšené riziko prediabetu a diabetes mellitus 2. typu (T2DM) u dospělých přeživších po ALL v dětství.

Hypotéza:

• U 10 % pacientů v kombinované léčbě dexamethasonem a PEG-asparaginázou se vyvine DM
• U 15–20 % pacientů v kombinované léčbě se po 50 % případů rozvine intolerance glukózy
• U 2–5 % pacientů, kteří dostávají monoterapii dexamethasonem nebo prednisolonem, se vyvine DM
• U 10–15 % pacientů, kteří dostávají monoterapii dexamethasonem nebo prednisolonem, se po 50 % případů rozvine intolerance glukózy.

Očekává se, že většina případů bude starší 10 let.

Metody:

Studie je prospektivní studií, kde výzkumníci pomocí kontinuálního monitorování glukózy (CGM) zkoumají profily glukózy v krvi pacientů během léčby steroidy (dexamethason/prednisolon) a ± PEG-asparaginázou (monoterapie nebo kombinovaná léčba).

Účastníci musí mít pod kůží připevněný glukózový senzor, který během léčby průběžně měří glykémii. Glukózový senzor se zavádí pomocí tenké jehly do tzv. aplikátoru. Měření glykémie jsou pro pacienta a ošetřující tým zaslepená. Kromě toho se několikrát odebírají vzorky krve pro měření citlivosti na inzulín a funkce beta buněk.

Výzkumníci chtějí:

1. Provést profily glykémie pomocí CGM u pacientů s ALL a lymfomem za účelem odhadu výskytu medikamentózní intolerance glukózy a DM v různých věkových skupinách (</>=10 let), různých steroidech (dexa/pred) a ± v kombinaci s PEG-Asp.
2. Měřit trvání BG >10 mmol/l u pacientů během léčby.
3. Popsat rozsah citlivosti na inzulín a funkce beta buněk před, během a po léčbě.
4. Měřit dobu trvání změn v citlivosti na inzulín a funkci beta buněk.
5. Popsat souvislost mezi BG-profily a hladinami aktivity enzymu asparaginázy.

Studijní krevní testy budou naplánovány souběžně s dalšími návštěvami v nemocnici podle léčebného protokolu.

Studijní populace:

Studijní populace se bude skládat z:

• Všechny děti a dospívající (1,0-17,9 let) s nově diagnostikovanou ALL a léčeni podle aktuálního protokolu na jednom ze čtyř dánských pediatrických pracovišť.
• Všechny děti a dospívající (1,0-17,9 let) s nově diagnostikovanou HL nebo NHL na jednom ze čtyř dánských pediatrických pracovišť.

V Dánsku 40 nových případů ve věku 1,0-17,9 let je každoročně diagnostikována ALL a 18 let lymfom. Očekává se, že přibližně 75 % bude souhlasit se studií, ponechává zahrnutí 44 pacientů ročně. Cílem je zahrnout alespoň 100 pacientů během tří let.

Vyšetřování:

Zařízení Dexcom G6 pro CGM je spolehlivé s přesným měřením glykémie při nízkých hladinách glykémie i při vysokých hladinách glykémie a je to zařízení, které se bude používat pro CGM. Musí se měnit každých 10 dní. Data jsou bezdrátově přenášena datovým vysílačem do přijímače a zaslepena vůči pacientovi a ošetřujícímu týmu. K údajům budou mít přístup jmenované osoby ze studijní skupiny, aby bylo zajištěno, že zařízení a přenos údajů fungují uspokojivě.

Další vyšetřování:

1. Těsně před steroidní indukční terapií se odebírají vzorky krve na HbA1c, BG nalačno, inzulín, C-peptid a také autoprotilátky specifické pro DM (GAD-65, IA2 A, Zink AB), aby se vyhodnotila citlivost na inzulín a funkce beta buněk.
2. Aplikace Dexcom pro CGM alespoň 10 dnů po ukončení léčby steroidy ± PEG-Asp (včetně snižování dávky).
3. Vzorky krve pro měření HbA1c, BG nalačno, inzulínu, C-peptidu, pankreatické specifické amylázy a lipázy ve specifických časových bodech v závislosti na diagnóze a fázi léčby. Po ukončení terapie je odebrán vzorek krve pro měření specifických autoprotilátek proti DM.
4. Úrovně aktivity enzymu asparaginázy budou zahrnuty ve fázích léčby, kde je asparagináza podávána současně se steroidy. Měření se provádí jako standardní péče v protokolu A2G.

Sledování studie (tj. návštěvy za účelem obnovy senzoru Dexcom a vysílače i krevních testů) je poměrně rozsáhlé, proto je pro zajištění všech dat vyžadována příslušnost specializovaných výzkumných sester na čtyřech odděleních.

Statistiky a určení velikosti vzorku:

Srovnání opakovaných měření krevních cukrů v průběhu času během léčby steroidy, dexamethasonem a prednisolonem a se souběžnou léčbou asparaginázou a bez ní bude provedeno pomocí lineárních smíšených modelů. Pokud nejsou měření normálně rozdělena, budou transformována, aby bylo dosaženo normálního rozdělení. Regresní modely budou upraveny o relevantní parametry, jako je věk a pohlaví. Budou testovány obousměrné interakce mezi kovariátami.

Generalizované lineární smíšené modely budou použity pro srovnání pacientů s glukózovou intolerancí a DM na monoterapii a kombinované terapii.

Perspektivy:

Výsledky studie mohou dát vzniknout novým pokynům pro monitorování a léčbu glukózové intolerance a diabetu vyvolaného léky během léčby ALL a lymfomu. Následná studie za 5 nebo 10 let bude schopna objasnit význam hyperglykémie pro rozvoj T2DM, metabolického syndromu (nebo jeho prekurzoru). To přispěje k lepší léčbě a sledování, protože prodloužená hyperglykémie je spojena se zvýšeným rizikem infekcí během léčby, možným snížením přežití po ALL a T2DM nebo metabolickým syndromem později v životě.

V současném protokolu západoevropské léčby ALL (ALLTogether1) se dexamethason a PEG-asparagináza podávají v kombinaci. To není příliš dobře prozkoumáno a zejména údaje o kontinuálním monitorování glukózy, stejně jako údaje o spojení mezi hladinou BG a enzymatickou aktivitou, nebyly dříve publikovány.