Intolerância à Glicose e Diabetes Relacionados ao Tratamento com Esteróides e PEG-Asparaginase em Crianças e Adolescentes com LLA e Linfoma

Propósito:

As taxas de sobrevivência para leucemia linfoblástica aguda (ALL) melhoraram durante as últimas décadas. Consequentemente, a pesquisa agora também se concentra mais na redução das toxicidades agudas durante o tratamento e no risco de efeitos tardios após o tratamento, sem comprometer a sobrevida geral.

Objetivo principal:

Investigar a incidência e gravidade da intolerância à glicose induzida por medicamentos e diabetes mellitus em crianças e adolescentes (1,0-17,9) tratados para leucemia linfoblástica aguda ou linfoma.

Objetivo secundário:

Traduzir os resultados do projeto para novas diretrizes de tratamento em relação à medição e tratamento do nível de glicose durante o tratamento

Fundo:

A LLA é a doença maligna mais comum na infância. A sobrevida global após ALL aumentou significativamente durante as últimas décadas, e agora está acima de 90% na maioria dos protocolos de tratamento contemporâneos. Devido ao tratamento muito tóxico com quimioterapia, mais de 50% dos pacientes apresentam toxicidades agudas graves, e efeitos tardios graves que influenciam a vida diária e a qualidade de vida são esperados em aproximadamente 50% dos pacientes.

Linfomas (Hodgkin e não-Hodgkin, LH e LNH) são doenças raras na infância, mas a incidência aumenta na adolescência. O prognóstico é bom (>90%).

Crianças e adolescentes com LLA e linfoma são tratados com esteróides (dexametasona ou prednisolona) e +/- a enzima PEG-Asparaginase (PEG-Asp).

Durante o tratamento, alguns dos pacientes desenvolvem intolerância à glicose induzida por medicamentos com níveis de glicose no sangue (glicemia) após uma refeição entre 7-11 mmol/l, e alguns desenvolvem diabetes mellitus (DM) com glicemia de jejum >7 mmol/l ou glicemia após uma refeição >11 mmol/l. A hiperglicemia durante a indução da LLA (primeira parte do tratamento) está associada a pior prognóstico.

A dexametasona e, em menor grau, a prednisolona podem induzir um estado de resistência à insulina, enquanto a asparaginase pode causar pancreatite, incluindo disfunção das células beta, com secreção reduzida de insulina e subsequentemente DM. A incidência e a gravidade dessas alterações de glicose no sangue induzidas por medicamentos são muito limitadas quando investigadas em crianças e adolescentes com LLA e linfoma.

Nosso conhecimento de intolerância à glicose e diabetes induzida por medicamentos neste grupo de pacientes é baseado principalmente em estudos retrospectivos. Os dados sobre o monitoramento contínuo da glicose nesses grupos de pacientes não foram publicados anteriormente.

A combinação de esteróides e tratamento com asparaginase induz hiperglicemia em 10 a 20% dos pacientes. No atual protocolo de ALL da Europa Ocidental (ALLTogether), no qual os países nórdicos participam, as antraciclinas são omitidas em mais de 50% do paciente para a prevenção de efeitos cardíacos tardios e, em vez disso, o tratamento com asparaginase é avançado em comparação com os tratamentos nórdicos/bálticos anteriores protocolos de tratamento e, portanto, administrados concomitantemente com esteróides, como em alguns protocolos de linfoma. Falta conhecimento da influência disso no metabolismo da glicose e possíveis efeitos tardios.

Foi demonstrado que a idade > 10 anos e o excesso de peso são fatores de risco para o desenvolvimento de diabetes induzida por medicamentos. Aproximadamente 80% da coorte de LLA tem menos de 10 anos de idade, enquanto a maioria dos pacientes com linfoma tem ≥ 10 anos. Ao incluir pacientes com LLA e linfoma, será possível comparar os dois tipos de esteróides, esteróide ±PEG-Asp e idade.

A alta taxa de cura tem um custo. Toxicidades agudas graves relacionadas ao tratamento são comuns. Infecções invasivas estão entre os efeitos colaterais agudos mais comuns ao tratamento tóxico. A hiperglicemia, especialmente durante a terapia de indução, demonstrou aumentar o risco de febre neutropênica e infecções fúngicas invasivas, bem como a gravidade das infecções, levando ao aumento da hospitalização e potencialmente aumento da mortalidade relacionada ao tratamento.

A síndrome metabólica está entre os efeitos tardios relatados com mais frequência após a LLA. Parece haver um risco aumentado de síndrome metabólica em TODOS os pacientes que sofreram de diabetes induzida por medicamentos.

O diabetes induzido por medicamentos durante o tratamento para LLA também parece causar um risco aumentado de pré-diabetes e diabetes mellitus tipo 2 (DM2) em adultos sobreviventes após LLA na infância.

Hipótese:

• 10% dos pacientes em tratamento combinado com dexametasona e PEG-asparaginase desenvolverão DM
• 15-20% dos pacientes em tratamento combinado desenvolverão intolerância à glicose em 50% do tempo
• 2-5% dos pacientes que recebem monoterapia com dexametasona ou prednisolona desenvolverão DM
• 10-15% dos pacientes que recebem monoterapia com dexametasona ou prednisolona desenvolverão intolerância à glicose em 50% dos casos.

Espera-se que a maioria dos casos seja superior a 10 anos.

Métodos:

O estudo é um estudo prospectivo, onde os investigadores por monitoramento contínuo da glicose (CGM) investigam os perfis de glicose no sangue dos pacientes durante o tratamento com esteróides (dexametasona/prednisolona) e ± PEG-asparaginase (monoterapia ou tratamento combinado).

Os participantes devem ter um sensor de glicose preso sob a pele, que mede continuamente a glicose no sangue durante o tratamento. O sensor de glicose é inserido usando uma agulha fina dentro de um chamado aplicador. As medições de glicose no sangue são cegas para o paciente e para a equipe de tratamento. Além disso, amostras de sangue são coletadas várias vezes para medir a sensibilidade à insulina e a função das células beta.

Os pesquisadores querem:

1. Fazer perfis de BG por CGM em pacientes com LLA e linfoma para estimar a incidência de intolerância à glicose induzida por medicamentos e DM em diferentes faixas etárias (</>=10 anos), diferentes esteroides (dexa/pred) e ± em combinação com PEG-Asp.
2. Medir a duração da BG >10 mmol/l nos pacientes durante o tratamento.
3. Descrever a extensão da sensibilidade à insulina e função das células beta antes, durante e após o tratamento.
4. Para medir a duração das alterações na sensibilidade à insulina e na função das células beta.
5. Descrever a associação entre os perfis de BG e os níveis de atividade da enzima asparaginase.

Os exames de sangue do estudo serão planejados em paralelo com outras visitas no hospital de acordo com o protocolo de tratamento.

População do estudo:

A população do estudo será composta por:

• Todas as crianças e adolescentes (1,0-17,9 anos) com LLA recentemente diagnosticada e tratada de acordo com o protocolo atual em um dos quatro centros pediátricos dinamarqueses.
• Todas as crianças e adolescentes (1,0-17,9 anos) com LH ou LNH recém-diagnosticados em um dos quatro centros pediátricos dinamarqueses.

Na Dinamarca, 40 novos casos com idades entre 1,0 e 17,9 anos são diagnosticados anualmente com ALL e 18 com linfoma. Espera-se que aproximadamente 75% concordem com o estudo, deixando a inclusão de 44 pacientes anualmente. O objetivo é incluir pelo menos 100 pacientes durante três anos.

Investigações:

O dispositivo Dexcom G6 para CGM é confiável com medição exata de GS em níveis baixos de GS, bem como em níveis altos de GS, e é o dispositivo que será usado para CGM. Deve ser trocado a cada 10 dias. Os dados são transferidos sem fio por um transmissor de dados para um receptor e cegos para o paciente e a equipe de tratamento. Pessoas designadas do grupo de estudo terão acesso aos dados para garantir que os dispositivos e a transferência de dados estejam funcionando satisfatoriamente.

Outras investigações:

1. Pouco antes da terapia de indução de esteroides, amostras de sangue são coletadas para HbA1c, BG em jejum, insulina, peptídeo C, bem como autoanticorpos específicos para DM (GAD-65, IA2 A, Zink AB) para avaliar a sensibilidade à insulina e a função das células beta.
2. Aplicação de Dexcom para CGM até pelo menos 10 dias após o término do tratamento com esteróide ± PEG-Asp (incluindo redução gradual).
3. Amostras de sangue para medição de HbA1c, BG em jejum, insulina, peptídeo C, amilase específica do pâncreas e lipase em pontos de tempo específicos, dependendo do diagnóstico e da fase de tratamento. Uma amostra de sangue para medição de autoanticorpos específicos de DM é coletada após o término da terapia.
4. Os níveis de atividade da enzima asparaginase serão incluídos nas fases de tratamento, onde a asparaginase é administrada concomitantemente com esteróides. As medições são feitas como padrão de atendimento no protocolo A2G.

O acompanhamento do estudo (ou seja, visitas para renovação do sensor Dexcom e do transmissor, bem como os exames de sangue) é bastante extenso, por isso, para garantir todos os dados, é necessária a afiliação de enfermeiras de pesquisa dedicadas nos quatro departamentos.

Estatísticas e determinação do tamanho da amostra:

Comparações de medições repetidas ao longo do tempo de açúcar no sangue durante o tratamento com esteróides, dexametasona e prednisolona, ​​e com e sem tratamento concomitante com asparaginase serão feitas usando modelos lineares mistos. Se as medições não forem normalmente distribuídas, elas serão transformadas para obter uma distribuição normal. Os modelos de regressão serão ajustados para parâmetros relevantes, como idade e sexo. Serão testadas interações bidirecionais entre covariáveis.

Modelos lineares generalizados mistos serão utilizados para comparação de pacientes com intolerância à glicose e DM em monoterapia e terapia combinada, respectivamente.

Perspectivas:

Os resultados do estudo podem dar origem a novas diretrizes de monitoramento e tratamento para intolerância à glicose e diabetes induzida por medicamentos durante o tratamento para LLA e linfoma. Um estudo de seguimento em 5 ou 10 anos poderá elucidar a importância da hiperglicemia para o desenvolvimento do DM2, síndrome metabólica (ou precursora desta). Isso contribuirá para um melhor tratamento e acompanhamento, pois a hiperglicemia prolongada está associada ao aumento do risco de infecções durante o tratamento, possível diminuição da sobrevida após ALL e T2DM ou síndrome metabólica mais tarde na vida.

No atual protocolo de tratamento de ALL da Europa Ocidental (ALLTogether1), dexametasona e PEG-asparaginase são administrados em combinação. Isso não é muito bem investigado e, em particular, dados sobre monitoramento contínuo de glicose, bem como dados sobre a associação entre BG e níveis de atividade enzimática, não foram publicados anteriormente.