Intolérance au glucose et diabète liés au traitement par stéroïdes et PEG-asparaginase chez les enfants et les adolescents atteints de LAL et de lymphome

But:

Les taux de survie pour la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) se sont améliorés au cours des dernières décennies. En conséquence, la recherche se concentre désormais davantage sur la réduction des toxicités aiguës pendant le traitement et le risque d'effets tardifs après le traitement sans compromettre la survie globale.

Objectif principal:

Étudier l'incidence et la gravité de l'intolérance au glucose induite par les médicaments et du diabète sucré chez les enfants et les adolescents (1.0-17.9) traité pour une leucémie aiguë lymphoblastique ou un lymphome.

Objectif secondaire :

Traduire les résultats du projet en nouvelles directives de traitement en ce qui concerne la mesure et le traitement du taux de glucose pendant le traitement

Arrière-plan:

La LAL est la maladie maligne la plus fréquente chez l'enfant. La survie globale après LAL a considérablement augmenté au cours des dernières décennies, et est maintenant supérieure à 90 % sur la plupart des protocoles de traitement contemporains. En raison d'un traitement très toxique par chimiothérapie, plus de 50 % des patients présentent des toxicités aiguës sévères, et des effets tardifs sévères qui influencent la vie quotidienne et la qualité de vie sont attendus chez environ 50 % des patients.

Les lymphomes (hodgkiniens et non hodgkiniens, LH et LNH) sont des maladies rares de l'enfance, mais leur incidence augmente à l'adolescence. Le pronostic est bon (>90%).

Les enfants et les adolescents atteints de LAL et de lymphome sont traités avec des stéroïdes (dexaméthasone ou prednisolone) et +/- l'enzyme PEG-Asparaginase (PEG-Asp).

Pendant le traitement, certains patients développent une intolérance au glucose induite par les médicaments avec une glycémie (glycémie) après un repas comprise entre 7 et 11 mmol/l, et certains développent un diabète sucré (DM) avec une glycémie à jeun > 7 mmol/l ou une glycémie après un repas. >11 mmoles/l. L'hyperglycémie pendant l'induction de la LAL (première partie du traitement) est associée à un moins bon pronostic.

La dexaméthasone et, dans une moindre mesure, la prednisolone peuvent induire un état d'insulino-résistance, tandis que l'asparaginase peut provoquer une pancréatite, y compris un dysfonctionnement des cellules bêta, avec une sécrétion réduite d'insuline et par la suite un DM. L'incidence et la gravité de ces modifications de la glycémie induites par les médicaments sont très peu étudiées chez les enfants et les adolescents atteints de LAL et de lymphome.

Notre connaissance de l'intolérance au glucose et du diabète médicamenteux chez ce groupe de patients repose principalement sur des études rétrospectives. Les données sur la surveillance continue de la glycémie dans ces groupes de patients n'ont pas été publiées auparavant.

L'association corticoïdes et asparaginase induit une hyperglycémie chez 10 à 20% des patients. Dans le protocole ALL d'Europe occidentale actuel (ALLTogether), auquel les pays nordiques participent, les anthracyclines sont omises pour plus de 50 % du patient pour la prévention des effets cardiaques tardifs, et au lieu de cela, le traitement de l'asparaginase est avancé par rapport aux pays nordiques/baltes précédents. protocoles de traitement et donc administrés en concomitance avec des stéroïdes, comme dans certains protocoles de lymphome. La connaissance de l'influence de celle-ci sur le métabolisme du glucose et des éventuels effets tardifs fait défaut.

Il a été démontré que l'âge > 10 ans et le surpoids sont des facteurs de risque de développement du diabète induit par les médicaments. Environ 80 % de la cohorte ALL est âgée de moins de 10 ans, tandis que la plupart des patients atteints de lymphome ont ≥ 10 ans. En incluant à la fois les patients atteints de LAL et de lymphome, il sera possible de comparer les deux types de stéroïdes, le stéroïde ±PEG-Asp et l'âge.

Le taux de guérison élevé a un coût. Les toxicités aiguës sévères liées au traitement sont fréquentes. Les infections invasives sont parmi les effets secondaires aigus les plus courants du traitement toxique. Il a été démontré que l'hyperglycémie, en particulier pendant le traitement d'induction, augmente le risque de fièvre neutropénique et d'infections fongiques invasives, ainsi que la gravité des infections, entraînant une augmentation des hospitalisations et une augmentation potentielle de la mortalité liée au traitement.

Le syndrome métabolique est l'un des effets tardifs les plus fréquemment rapportés après la LAL. Il semble y avoir un risque accru de syndrome métabolique chez les patients LAL qui ont souffert de diabète induit par des médicaments.

Le diabète induit par des médicaments pendant le traitement de la LAL semble également entraîner un risque accru de prédiabète et de diabète sucré de type 2 (DT2) chez les survivants adultes après une LAL dans l'enfance.

Hypothèse:

• 10 % des patients sous traitement combiné avec dexaméthasone et PEG-asparaginase développeront un diabète sucré
• 15 à 20 % des patients sous traitement combiné développeront une intolérance au glucose pendant 50 % du temps
• 2 à 5 % des patients qui reçoivent une monothérapie avec de la dexaméthasone ou de la prednisolone développeront un diabète sucré
• 10 à 15 % des patients qui reçoivent une monothérapie avec de la dexaméthasone ou de la prednisolone développeront une intolérance au glucose pendant 50 % du temps.

La majorité des cas devrait avoir plus de 10 ans.

Méthodes :

L'étude est une étude prospective, où les enquêteurs par surveillance continue de la glycémie (CGM) étudient les profils glycémiques des patients pendant le traitement avec des stéroïdes (dexaméthasone/prednisolone) et ± PEG-asparaginase (monothérapie ou traitement combiné).

Les participants doivent avoir un capteur de glucose fixé sous la peau, qui mesure en continu la glycémie pendant le traitement. Le capteur de glucose est inséré à l'aide d'une fine aiguille à l'intérieur d'un soi-disant applicateur. Les mesures de glycémie sont réalisées en aveugle pour le patient et l'équipe soignante. De plus, des échantillons de sang sont prélevés plusieurs fois pour mesurer la sensibilité à l'insuline et la fonction des cellules bêta.

Les chercheurs veulent :

1. Faire des profils de glycémie par CGM chez les patients atteints de LAL et de lymphome afin d'estimer l'incidence de l'intolérance au glucose induite par les médicaments et du diabète sucré dans différents groupes d'âge (<>=10 ans), différents stéroïdes (dexa/pred) et ± en association avec PEG-Asp.
2. Mesurer la durée de glycémie > 10 mmol/l chez les patients pendant le traitement.
3. Décrire l'étendue de la sensibilité à l'insuline et de la fonction des cellules bêta avant, pendant et après le traitement.
4. Pour mesurer la durée des modifications de la sensibilité à l'insuline et de la fonction des cellules bêta.
5. Décrire l'association entre les profils BG et les niveaux d'activité de l'enzyme asparaginase.

Des tests sanguins d'étude seront planifiés en parallèle avec d'autres visites à l'hôpital selon le protocole de traitement.

Population étudiée :

La population étudiée sera composée de :

• Tous les enfants et adolescents (1,0-17,9 ans) avec une LAL nouvellement diagnostiquée et traitée selon le protocole actuel dans l'un des quatre sites pédiatriques danois.
• Tous les enfants et adolescents (1,0-17,9 ans) avec un LH ou un LNH nouvellement diagnostiqué dans l'un des quatre sites pédiatriques danois.

Au Danemark 40 nouveaux cas âgés de 1,0 à 17,9 ans ans sont diagnostiqués chaque année avec ALL et 18 ans avec un lymphome. On s'attend à ce qu'environ 75% consentent à l'étude, laissant l'inclusion de 44 patients par an. L'objectif est d'inclure au moins 100 patients pendant trois ans.

Enquêtes :

L'appareil Dexcom G6 pour CGM est fiable avec une mesure exacte de la glycémie à des niveaux de glycémie bas ainsi qu'à des niveaux de glycémie élevés, et c'est l'appareil qui sera utilisé pour la CGM. Il doit être changé tous les 10 jours. Les données sont transférées sans fil par un émetteur de données vers un récepteur et invisibles pour le patient et l'équipe soignante. Des personnes désignées du groupe d'étude auront accès aux données afin de s'assurer que les dispositifs et le transfert de données fonctionnent de manière satisfaisante.

Autres enquêtes :

1. Juste avant la thérapie d'induction stéroïdienne, des échantillons de sang sont prélevés pour l'HbA1c, la glycémie à jeun, l'insuline, le peptide C ainsi que les auto-anticorps spécifiques du DM (GAD-65, IA2 A, Zink AB) afin d'évaluer la sensibilité à l'insuline et la fonction des cellules bêta.
2. Application de Dexcom pour CGM jusqu'à au moins 10 jours après la fin du traitement stéroïde ± PEG-Asp (y compris la réduction progressive).
3. Échantillons sanguins pour la mesure de l'HbA1c, de la glycémie à jeun, de l'insuline, du peptide C, de l'amylase et de la lipase spécifiques du pancréas à des moments précis en fonction du diagnostic et de la phase de traitement. Un échantillon de sang pour la mesure des auto-anticorps spécifiques du DM est prélevé après la fin du traitement.
4. Les niveaux d'activité enzymatique de l'asparaginase seront inclus dans les phases de traitement, où l'asparaginase est administrée en même temps que les stéroïdes. Les mesures sont effectuées comme standard de soins dans le protocole A2G.

Le suivi de l'étude (c'est-à-dire les visites pour le renouvellement du capteur Dexcom et du transmetteur ainsi que les tests sanguins) est assez étendu, pourquoi afin d'assurer toutes les données, l'affiliation d'infirmières de recherche dédiées dans les quatre départements est requise.

Statistiques et détermination de la taille de l'échantillon :

Des comparaisons de mesures répétées au fil du temps de la glycémie pendant le traitement avec des stéroïdes, de la dexaméthasone et de la prednisolone, et avec et sans traitement concomitant à l'asparaginase seront effectuées à l'aide de modèles mixtes linéaires. Si les mesures ne sont pas distribuées normalement, elles seront transformées afin d'obtenir une distribution normale. Les modèles de régression seront ajustés en fonction de paramètres pertinents tels que l'âge et le sexe. Les interactions bidirectionnelles entre les covariables seront testées.

Des modèles mixtes linéaires généralisés seront utilisés pour comparer les patients souffrant d'intolérance au glucose et de diabète sous monothérapie et thérapie combinée, respectivement.

Points de vue:

Les résultats de l'étude pourraient donner lieu à de nouvelles directives de surveillance et de traitement de l'intolérance au glucose et du diabète d'origine médicamenteuse pendant le traitement de la LAL et du lymphome. Une étude de suivi dans 5 ou 10 ans pourra élucider l'importance de l'hyperglycémie pour le développement du DT2, syndrome métabolique (ou précurseur de celui-ci). Cela contribuera à un meilleur traitement et à un meilleur suivi, car une hyperglycémie prolongée est associée à un risque accru d'infections pendant le traitement, à une éventuelle diminution de la survie après la LAL et le DT2 ou au syndrome métabolique plus tard dans la vie.

Dans le protocole actuel de traitement de la LAL en Europe occidentale (ALLTogether1), la dexaméthasone et la PEG-asparaginase sont administrées en association. Ceci n'est pas très bien étudié, et en particulier les données sur la surveillance continue du glucose ainsi que les données sur l'association entre la glycémie et les niveaux d'activité enzymatique n'ont pas été publiées auparavant.