Непереносимость глюкозы и диабет, связанные с лечением стероидами и ПЭГ-аспарагиназой, у детей и подростков с ОЛЛ и лимфомой

Цель:

Показатели выживаемости при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) за последние десятилетия улучшились. Соответственно, исследования теперь также больше сосредоточены на снижении острой токсичности во время лечения и риска отдаленных эффектов после лечения без ущерба для общей выживаемости.

Главная цель:

Изучить частоту и тяжесть вызванной лекарствами непереносимости глюкозы и сахарного диабета у детей и подростков (1,0–17,9). лечение острого лимфобластного лейкоза или лимфомы.

Второстепенная цель:

Перевести результаты проекта в новые руководства по лечению в отношении измерения и лечения уровня глюкозы во время лечения.

Фон:

ОЛЛ является наиболее частым злокачественным заболеванием в детском возрасте. Общая выживаемость после ОЛЛ значительно увеличилась за последние десятилетия и в настоящее время превышает 90% по большинству современных протоколов лечения. Из-за очень токсичного лечения химиотерапией более 50% пациентов испытывают тяжелые острые токсические эффекты, а тяжелые отдаленные эффекты, влияющие на повседневную жизнь и качество жизни, ожидаются примерно у 50% пациентов.

Лимфомы (ходжкинские и неходжкинские, ЛХ и НХЛ) являются редкими заболеваниями в детском возрасте, но в подростковом возрасте их заболеваемость возрастает. Прогноз хороший (> 90%).

Детей и подростков с ОЛЛ и лимфомой лечат стероидами (дексаметазон или преднизолон) и +/- ферментом ПЭГ-аспарагиназой (ПЭГ-Асп).

Во время лечения у некоторых пациентов развивается медикаментозная непереносимость глюкозы с уровнем глюкозы в крови (ГК) после еды между 7-11 ммоль/л, а у некоторых развивается сахарный диабет (СД) с ГК натощак >7 ммоль/л или ГК после еды. >11 ммоль/л. Гипергликемия во время индукции ОЛЛ (первая часть лечения) связана с более неблагоприятным прогнозом.

Дексаметазон и в меньшей степени преднизолон могут индуцировать инсулинорезистентное состояние, в то время как аспарагиназа может вызывать панкреатит, включая дисфункцию бета-клеток, со снижением секреции инсулина и впоследствии СД. Частота и тяжесть вызванных этими препаратами изменений уровня глюкозы в крови у детей и подростков с ОЛЛ и лимфомой изучены очень ограниченно.

Наши знания о непереносимости глюкозы и медикаментозном диабете у этой группы пациентов в основном основаны на ретроспективных исследованиях. Данные непрерывного мониторинга уровня глюкозы в этих группах пациентов ранее не публиковались.

Комбинация стероидов и лечения аспарагиназой вызывает гипергликемию у 10–20% пациентов. В действующем западноевропейском протоколе по ОЛЛ (ALLTogether), в котором участвуют страны Северной Европы, антрациклины не назначаются более чем 50% пациентов для предотвращения поздних кардиальных эффектов, а вместо этого лечение аспарагиназой является более продвинутым по сравнению с предыдущими скандинавскими/балтийскими странами. протоколы лечения и, таким образом, назначаются одновременно со стероидами, как в некоторых протоколах лечения лимфомы. Знаний о влиянии этого на метаболизм глюкозы и возможных отдаленных последствиях недостаточно.

Показано, что возраст старше 10 лет и избыточная масса тела являются факторами риска развития медикаментозного диабета. Приблизительно 80% пациентов с ОЛЛ моложе 10 лет, в то время как возраст большинства пациентов с лимфомой составляет ≥ 10 лет. Включив пациентов как с ОЛЛ, так и с лимфомой, можно будет сравнить оба типа стероидов, стероид ± ПЭГ-Асп и возраст.

Высокий уровень излечения имеет свою цену. Обычны тяжелые острые токсические эффекты, связанные с лечением. Инвазивные инфекции являются одними из наиболее частых острых побочных эффектов токсического лечения. Было показано, что гипергликемия, особенно во время индукционной терапии, увеличивает риск нейтропенической лихорадки и инвазивных грибковых инфекций, а также тяжесть инфекций, приводящих к увеличению числа госпитализаций и потенциальному увеличению смертности, связанной с лечением.

Метаболический синдром является одним из наиболее частых отдаленных эффектов после ОЛЛ. По-видимому, существует повышенный риск метаболического синдрома у ВСЕХ пациентов, страдающих диабетом, вызванным лекарствами.

Медикаментозный диабет при лечении ОЛЛ также, по-видимому, вызывает повышенный риск развития предиабета и сахарного диабета 2 типа (СД2) у взрослых, переживших ОЛЛ в детстве.

Гипотеза:

• У 10% больных при комбинированном лечении дексаметазоном и ПЭГ-аспарагиназой разовьется СД
• У 15-20% пациентов, получающих комбинированное лечение, в 50% случаев развивается непереносимость глюкозы.
• У 2-5% пациентов, получающих монотерапию дексаметазоном или преднизолоном, развивается СД.
• У 10-15% пациентов, получающих монотерапию дексаметазоном или преднизолоном, в 50% случаев развивается непереносимость глюкозы.

Ожидается, что большинство случаев будет старше 10 лет.

Методы:

Это проспективное исследование, в ходе которого исследователи с помощью непрерывного мониторинга глюкозы (CGM) изучают профили глюкозы в крови пациентов во время лечения стероидами (дексаметазон/преднизолон) и ± ПЭГ-аспарагиназой (монотерапия или комбинированное лечение).

У участников должен быть прикреплен датчик глюкозы под кожей, который непрерывно измеряет уровень глюкозы в крови во время лечения. Сенсор глюкозы вводится с помощью тонкой иглы внутрь так называемого аппликатора. Измерения уровня глюкозы в крови скрыты от пациента и лечащей бригады. Кроме того, образцы крови берутся несколько раз для измерения чувствительности к инсулину и функции бета-клеток.

Исследователи хотят:

1. Профили ГК с помощью НГМ у пациентов с ОЛЛ и лимфомой для оценки частоты развития лекарственно-индуцированной непереносимости глюкозы и СД в различных возрастных группах (</>=10 лет), различных стероидах (декса/пред) и ± в сочетании с ПЭГ-Асп.
2. Измерить длительность ГК >10 ммоль/л у пациентов во время лечения.
3. Описать степень чувствительности к инсулину и функцию бета-клеток до, во время и после лечения.
4. Для измерения продолжительности изменений чувствительности к инсулину и функции бета-клеток.
5. Описать связь между профилями ГК и уровнями активности фермента аспарагиназы.

Исследовательские анализы крови будут планироваться параллельно с другими визитами в больницу в соответствии с протоколом лечения.

Исследуемая популяция:

Исследуемая популяция будет состоять из:

• Все дети и подростки (1,0-17,9 лет) с впервые диагностированным ОЛЛ и лечились в соответствии с текущим протоколом в одном из четырех Датских педиатрических центров.
• Все дети и подростки (1,0-17,9 лет) с впервые диагностированной ЛХ или НХЛ в одном из четырех педиатрических центров Дании.

В Дании 40 новых случаев в возрасте 1,0-17,9 лет. лет ежегодно диагностируют ОЛЛ и 18 лет - лимфому. Ожидается, что примерно 75% согласятся на участие в исследовании, в результате чего ежегодно будут включаться 44 пациента. Цель состоит в том, чтобы включить не менее 100 пациентов в течение трех лет.

Исследования:

Устройство Dexcom G6 для НГМ обеспечивает точное измерение ГК как при низких, так и при высоких уровнях ГК, и это устройство будет использоваться для НГМ. Его нужно менять каждые 10 дней. Данные передаются по беспроводной связи передатчиком данных на приемник и остаются невидимыми для пациента и лечащей бригады. Назначенные лица из исследовательской группы будут иметь доступ к данным, чтобы убедиться, что устройства и передача данных работают удовлетворительно.

Другие расследования:

1. Непосредственно перед индукционной терапией стероидами берут образцы крови на HbA1c, уровень ГК натощак, инсулин, С-пептид, а также аутоантитела, специфичные для DM (GAD-65, IA2 A, Zink AB), чтобы оценить чувствительность к инсулину и функцию бета-клеток.
2. Применение Dexcom для CGM в течение как минимум 10 дней после прекращения лечения стероидами ± ПЭГ-Асп (включая постепенное снижение).
3. Образцы крови для измерения HbA1c, ГК натощак, инсулина, С-пептида, специфической для поджелудочной железы амилазы и липазы в определенные моменты времени в зависимости от диагноза и фазы лечения. Образец крови для определения специфических аутоантител к СД берут после прекращения терапии.
4. Уровни активности фермента аспарагиназы будут включены в фазы лечения, когда аспарагиназу назначают одновременно со стероидами. Измерения выполняются стандартно в протоколе A2G.

Последующее наблюдение за исследованием (т. е. визиты для замены датчика Dexcom и трансмиттера, а также анализы крови) является довольно обширным, поэтому для обеспечения всех данных требуется участие специальных медицинских сестер-исследователей в четырех отделениях.

Статистика и определение размера выборки:

Сравнения повторных измерений уровня сахара в крови во время лечения стероидами, дексаметазоном и преднизолоном, а также с сопутствующей терапией аспарагиназой и без нее будут проводиться с использованием линейных смешанных моделей. Если измерения не имеют нормального распределения, они будут преобразованы для достижения нормального распределения. Модели регрессии будут скорректированы с учетом соответствующих параметров, таких как возраст и пол. Будут проверены двусторонние взаимодействия между ковариатами.

Обобщенные линейные смешанные модели будут использоваться для сравнения пациентов с непереносимостью глюкозы и СД, получающих монотерапию и комбинированную терапию соответственно.

Перспективы:

Результаты исследования могут привести к новым рекомендациям по мониторингу и лечению непереносимости глюкозы и медикаментозного диабета во время лечения ОЛЛ и лимфомы. Последующее исследование через 5 или 10 лет сможет прояснить значение гипергликемии для развития СД2, метаболического синдрома (или его предвестников). Это будет способствовать лучшему лечению и последующему наблюдению, поскольку длительная гипергликемия связана с повышенным риском инфекций во время лечения, возможным снижением выживаемости после ОЛЛ и СД2 или метаболического синдрома в более позднем возрасте.

В настоящем западноевропейском протоколе лечения ОЛЛ (ALLTogether1) дексаметазон и ПЭГ-аспарагиназа назначаются в комбинации. Это не очень хорошо изучено, и, в частности, данные непрерывного мониторинга глюкозы, а также данные о связи между уровнем ГК и активностью ферментов ранее не публиковались.