Glukoseintoleranz und Diabetes im Zusammenhang mit der Behandlung mit Steroiden und PEG-Asparaginase bei Kindern und Jugendlichen mit ALL und Lymphom

Zweck:

Die Überlebensraten bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL) haben sich in den letzten Jahrzehnten verbessert. Dementsprechend konzentriert sich die Forschung nun auch stärker darauf, die akuten Toxizitäten während der Behandlung und das Risiko von Spätfolgen nach der Behandlung zu reduzieren, ohne das Gesamtüberleben zu beeinträchtigen.

Hauptziel:

Untersuchung der Inzidenz und Schwere medikamenteninduzierter Glukoseintoleranz und Diabetes mellitus bei Kindern und Jugendlichen (1,0-17,9) wegen akuter lymphoblastischer Leukämie oder Lymphom behandelt werden.

Sekundäres Ziel:

Umsetzung der Projektergebnisse in neue Behandlungsrichtlinien in Bezug auf die Messung und Behandlung des Glukosespiegels während der Behandlung

Hintergrund:

ALL ist die häufigste bösartige Erkrankung im Kindesalter. Das Gesamtüberleben nach ALL ist in den letzten Jahrzehnten erheblich gestiegen und liegt bei den meisten modernen Behandlungsprotokollen mittlerweile bei über 90 %. Aufgrund der sehr toxischen Behandlung mit Chemotherapie kommt es bei mehr als 50 % der Patienten zu schweren akuten Vergiftungen, und bei etwa 50 % der Patienten sind schwerwiegende Spätfolgen zu erwarten, die das tägliche Leben und die Lebensqualität beeinträchtigen.

Lymphome (Hodgkin und Non-Hodgkin, HL und NHL) sind im Kindesalter seltene Erkrankungen, im Jugendalter nimmt die Inzidenz jedoch zu. Die Prognose ist gut (>90 %).

Kinder und Jugendliche mit ALL und Lymphom werden mit Steroiden (Dexamethason oder Prednisolon) und +/- dem Enzym PEG-Asparaginase (PEG-Asp) behandelt.

Während der Behandlung entwickeln einige der Patienten eine medikamenteninduzierte Glukoseintoleranz mit Blutzuckerwerten (BZ) nach einer Mahlzeit zwischen 7 und 11 mmol/l, und einige entwickeln Diabetes mellitus (DM) mit einem Nüchtern-BZ > 7 mmol/l oder einem BZ nach einer Mahlzeit >11 mmol/l. Eine Hyperglykämie während der ALL-Induktion (erster Teil der Behandlung) ist mit einer schlechteren Prognose verbunden.

Dexamethason und in geringerem Maße Prednisolon können einen Zustand der Insulinresistenz hervorrufen, während Asparaginase eine Pankreatitis einschließlich Betazelldysfunktion mit verminderter Insulinsekretion und in der Folge DM verursachen kann. Die Häufigkeit und der Schweregrad dieser medikamentenbedingten Blutzuckerveränderungen sind bei Kindern und Jugendlichen mit ALL und Lymphomen nur sehr begrenzt untersucht.

Unser Wissen über Glukoseintoleranz und medikamenteninduzierten Diabetes bei dieser Patientengruppe basiert hauptsächlich auf retrospektiven Studien. Daten zur kontinuierlichen Glukoseüberwachung bei diesen Patientengruppen wurden bisher nicht veröffentlicht.

Die Kombination von Steroiden und Asparaginase-Behandlung führt bei 10 bis 20 % der Patienten zu einer Hyperglykämie. Im aktuellen westeuropäischen ALL-Protokoll (ALLTogether), an dem die nordischen Länder beteiligt sind, wird zur Prävention kardialer Spätfolgen bei mehr als 50 % der Patienten auf Anthrazykline verzichtet und stattdessen die Behandlung mit Asparaginase im Vergleich zu früheren nordischen/baltischen Ländern vorangetrieben Behandlungsprotokollen und daher gleichzeitig mit Steroiden verabreicht, wie in einigen Lymphomprotokollen. Es fehlen Kenntnisse über den Einfluss auf den Glukosestoffwechsel und mögliche Spätfolgen.

Es hat sich gezeigt, dass ein Alter > 10 Jahre und Übergewicht Risikofaktoren für die Entwicklung eines medikamenteninduzierten Diabetes sind. Ungefähr 80 % der ALL-Kohorte sind <10 Jahre alt, während die meisten Lymphompatienten ≥ 10 Jahre alt sind. Durch die Einbeziehung sowohl von ALL- als auch von Lymphompatienten wird es möglich sein, beide Arten von Steroiden, Steroid ±PEG-Asp und Alter, zu vergleichen.

Die hohe Heilungsrate hat ihren Preis. Behandlungsbedingte schwere akute Toxizitäten sind häufig. Zu den häufigsten akuten Nebenwirkungen der toxischen Behandlung zählen invasive Infektionen. Hyperglykämie, insbesondere während der Induktionstherapie, erhöht nachweislich das Risiko für neutropenisches Fieber und invasive Pilzinfektionen sowie die Schwere der Infektionen, was zu häufigeren Krankenhausaufenthalten und möglicherweise einer erhöhten behandlungsbedingten Mortalität führt.

Das metabolische Syndrom gehört nach ALL zu den am häufigsten gemeldeten Spätfolgen. Bei ALLEN Patienten, die an einem medikamenteninduzierten Diabetes gelitten haben, scheint ein erhöhtes Risiko für ein metabolisches Syndrom zu bestehen.

Ein medikamentös induzierter Diabetes während der ALL-Behandlung scheint auch bei erwachsenen Überlebenden einer ALL im Kindesalter ein erhöhtes Risiko für Prädiabetes und Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) zu verursachen.

Hypothese:

• 10 % der Patienten entwickeln unter Kombinationsbehandlung mit Dexamethason und PEG-Asparaginase DM
• 15–20 % der Patienten unter Kombinationsbehandlung entwickeln in 50 % der Fälle eine Glukoseintoleranz
• 2–5 % der Patienten, die eine Monotherapie mit Dexamethason oder Prednisolon erhalten, entwickeln DM
• 10–15 % der Patienten, die eine Monotherapie mit Dexamethason oder Prednisolon erhalten, entwickeln in 50 % der Fälle eine Glukoseintoleranz.

Bei den meisten Fällen wird mit einem Alter von über 10 Jahren gerechnet.

Methoden:

Bei der Studie handelt es sich um eine prospektive Studie, bei der die Forscher mittels kontinuierlicher Glukoseüberwachung (CGM) die Blutzuckerprofile der Patienten während der Behandlung mit Steroiden (Dexamethason/Prednisolon) und ± PEG-Asparaginase (Monotherapie oder Kombinationsbehandlung) untersuchen.

Die Teilnehmer müssen über einen unter der Haut angebrachten Glukosesensor verfügen, der während der Behandlung kontinuierlich den Blutzucker misst. Der Glukosesensor wird mit einer dünnen Nadel in einen sogenannten Applikator eingeführt. Die Blutzuckermessungen erfolgen blind für den Patienten und das Behandlungsteam. Darüber hinaus werden mehrmals Blutproben entnommen, um die Insulinsensitivität und die Betazellfunktion zu messen.

Die Forscher wollen:

1. Erstellung von BZ-Profilen mittels CGM bei ALL- und Lymphompatienten, um die Inzidenz von medikamenteninduzierter Glukoseintoleranz und DM in verschiedenen Altersgruppen (</>=10 Jahre), verschiedenen Steroiden (Dexa/Pred) und ± in Kombination mit abzuschätzen PEG-Asp.
2. Zur Messung der Dauer eines BZ >10 mmol/l bei den Patienten während der Behandlung.
3. Beschreibung des Ausmaßes der Insulinsensitivität und der Betazellfunktion vor, während und nach der Behandlung.
4. Um die Dauer der Veränderungen der Insulinsensitivität und der Betazellfunktion zu messen.
5. Beschreibung des Zusammenhangs zwischen den Blutzuckerprofilen und den Aktivitätsniveaus des Asparaginase-Enzyms.

Studienblutuntersuchungen werden parallel zu anderen Besuchen im Krankenhaus gemäß dem Behandlungsprotokoll geplant.

Studienpopulation:

Die Studienpopulation besteht aus:

• Alle Kinder und Jugendlichen (1.0-17.9 Jahre) mit neu diagnostizierter ALL behandelt und gemäß dem aktuellen Protokoll an einem der vier dänischen Kinderarztstandorte behandelt.
• Alle Kinder und Jugendlichen (1.0-17.9 Jahre) mit neu diagnostiziertem HL oder NHL an einem der vier dänischen pädiatrischen Standorte.

In Dänemark 40 neue Fälle im Alter von 1,0 bis 17,9 Jahren 18 Jahre alt werden jährlich mit ALL und 18 mit Lymphomen diagnostiziert. Es wird erwartet, dass etwa 75 % der Studie zustimmen werden, so dass jährlich 44 Patienten eingeschlossen werden. Ziel ist es, innerhalb von drei Jahren mindestens 100 Patienten einzubeziehen.

Untersuchungen:

Das Dexcom G6-Gerät für CGM ist bei der genauen Blutzuckermessung sowohl bei niedrigen Blutzuckerwerten als auch bei hohen Blutzuckerwerten zuverlässig und wird für CGM verwendet. Es muss alle 10 Tage gewechselt werden. Die Daten werden drahtlos von einem Datensender an einen Empfänger übertragen und sind für den Patienten und das Behandlungsteam unsichtbar. Beauftragte Personen aus der Studiengruppe erhalten Zugriff auf die Daten, um sicherzustellen, dass die Geräte und die Datenübertragung zufriedenstellend funktionieren.

Weitere Untersuchungen:

1. Unmittelbar vor der Steroid-Induktionstherapie werden Blutproben für HbA1c, Nüchtern-BZ, Insulin, C-Peptid sowie DM-spezifische Autoantikörper (GAD-65, IA2 A, Zink AB) entnommen, um die Insulinsensitivität und die Betazellfunktion zu bewerten.
2. Anwendung von Dexcom für CGM bis mindestens 10 Tage nach Beendigung der Steroid ± PEG-Asp-Behandlung (einschließlich Ausschleichen).
3. Blutproben zur Messung von HbA1c, Nüchtern-BZ, Insulin, C-Peptid, Pankreas-spezifischer Amylase und Lipase zu bestimmten Zeitpunkten je nach Diagnose und Behandlungsphase. Nach Beendigung der Therapie wird eine Blutprobe zur Messung DM-spezifischer Autoantikörper entnommen.
4. Die Werte der Asparaginase-Enzymaktivität werden in die Behandlungsphasen einbezogen, in denen Asparaginase gleichzeitig mit Steroiden verabreicht wird. Die Messungen werden standardmäßig im A2G-Protokoll durchgeführt.

Die Nachbeobachtung der Studie (d. h. Besuche zur Erneuerung des Dexcom-Sensors und des Senders sowie die Blutuntersuchungen) ist recht umfangreich. Um alle Daten sicherzustellen, ist daher die Zugehörigkeit engagierter Forschungskrankenschwestern in den vier Abteilungen erforderlich.

Statistik und Stichprobengrößenermittlung:

Vergleiche wiederholter Blutzuckermessungen im Zeitverlauf während der Behandlung mit Steroiden, Dexamethason und Prednisolon sowie mit und ohne begleitende Asparaginase-Behandlung werden unter Verwendung linearer gemischter Modelle durchgeführt. Wenn die Messungen nicht normalverteilt sind, werden sie transformiert, um eine Normalverteilung zu erreichen. Die Regressionsmodelle werden an relevante Parameter wie Alter und Geschlecht angepasst. Es werden wechselseitige Interaktionen zwischen Kovariaten getestet.

Zum Vergleich von Patienten mit Glukoseintoleranz und DM unter Monotherapie bzw. Kombinationstherapie werden verallgemeinerte lineare gemischte Modelle verwendet.

Perspektiven:

Die Ergebnisse der Studie könnten zu neuen Überwachungs- und Behandlungsrichtlinien für Glukoseintoleranz und medikamenteninduzierten Diabetes während der Behandlung von ALL und Lymphomen führen. Eine Folgestudie in 5 oder 10 Jahren wird in der Lage sein, die Bedeutung der Hyperglykämie für die Entwicklung von T2DM, dem metabolischen Syndrom (oder einer Vorstufe davon), aufzuklären. Dies wird zu einer besseren Behandlung und Nachsorge beitragen, da eine anhaltende Hyperglykämie mit einem erhöhten Infektionsrisiko während der Behandlung, möglicherweise einer verringerten Überlebensrate nach ALL und T2DM oder einem metabolischen Syndrom im späteren Leben verbunden ist.

Im aktuellen westeuropäischen ALL-Behandlungsprotokoll (ALLTogether1) werden Dexamethason und PEG-Asparaginase in Kombination verabreicht. Dies ist nicht sehr gut untersucht und insbesondere Daten zur kontinuierlichen Glukoseüberwachung sowie Daten zum Zusammenhang zwischen Blutzucker und Enzymaktivitätsniveaus wurden bisher nicht veröffentlicht.