Intolleranza al glucosio e diabete correlati al trattamento con steroidi e PEG-asparaginasi in bambini e adolescenti affetti da ALL e linfoma

Scopo:

I tassi di sopravvivenza per la leucemia linfoblastica acuta (ALL) sono migliorati negli ultimi decenni. Di conseguenza, la ricerca ora si concentra maggiormente anche sulla riduzione delle tossicità acute durante il trattamento e sul rischio di effetti tardivi dopo il trattamento senza compromettere la sopravvivenza globale.

Obiettivo principale:

Studiare l'incidenza e la gravità dell'intolleranza al glucosio indotta da farmaci e del diabete mellito nei bambini e negli adolescenti (1,0-17,9) trattati per leucemia linfoblastica acuta o linfoma.

Scopo secondario:

Tradurre i risultati del progetto in nuove linee guida terapeutiche in relazione alla misurazione e al trattamento del livello di glucosio durante il trattamento

Sfondo:

ALL è la malattia maligna più comune nell'infanzia. La sopravvivenza globale dopo ALL è aumentata in modo significativo negli ultimi decenni e ora è superiore al 90% nella maggior parte dei protocolli di trattamento contemporanei. A causa del trattamento molto tossico con la chemioterapia, oltre il 50% dei pazienti presenta gravi tossicità acute e in circa il 50% dei pazienti sono attesi gravi effetti tardivi che influenzano la vita quotidiana e la qualità della vita.

I linfomi (Hodgkin e non-Hodgkin, HL e NHL) sono malattie rare nell'infanzia, ma l'incidenza aumenta nell'adolescenza. La prognosi è buona (>90%).

I bambini e gli adolescenti con ALL e linfoma sono trattati con steroidi (desametasone o prednisolone) e +/- l'enzima PEG-Asparaginasi (PEG-Asp).

Durante il trattamento alcuni dei pazienti sviluppano intolleranza al glucosio indotta da farmaci con livelli di glucosio nel sangue (BG) dopo un pasto tra 7-11 mmol/l, e alcuni sviluppano diabete mellito (DM) con glicemia a digiuno >7 mmol/l o dopo un pasto >11mmol/l. L'iperglicemia durante l'induzione di ALL (prima parte del trattamento) è associata a una prognosi peggiore.

Il desametasone e, in misura minore, il prednisolone possono indurre uno stato di resistenza all'insulina, mentre l'asparaginasi può causare pancreatite inclusa la disfunzione delle cellule beta, con ridotta secrezione di insulina e conseguente DM. L'incidenza e la gravità di questi cambiamenti della glicemia indotti da farmaci sono stati studiati in modo molto limitato nei bambini e negli adolescenti con ALL e linfoma.

La nostra conoscenza dell'intolleranza al glucosio e del diabete indotto da farmaci in questo gruppo di pazienti si basa principalmente su studi retrospettivi. I dati sul monitoraggio continuo del glucosio in questi gruppi di pazienti non sono stati pubblicati in precedenza.

La combinazione di steroidi e trattamento con asparaginasi induce iperglicemia nel 10-20% dei pazienti. Nell'attuale protocollo LLA dell'Europa occidentale (ALLTogether), a cui partecipano i Paesi nordici, le antracicline sono omesse per oltre il 50% dei pazienti per la prevenzione degli effetti tardivi cardiaci, e invece il trattamento dell'asparaginasi è avanzato rispetto ai precedenti paesi nordici/baltici protocolli di trattamento e quindi somministrato in concomitanza con steroidi, come in alcuni protocolli di linfoma. Manca la conoscenza dell'influenza di questo sul metabolismo del glucosio e dei possibili effetti tardivi.

È stato dimostrato che l'età >10 anni e il sovrappeso sono fattori di rischio per lo sviluppo del diabete indotto da farmaci. Circa l'80% della coorte ALL ha un'età <10 anni, mentre la maggior parte dei pazienti con linfoma ha un'età ≥ 10 anni. Includendo sia i pazienti con ALL che con linfoma, sarà possibile confrontare entrambi i tipi di steroidi, steroidi ±PEG-Asp ed età.

L'alto tasso di guarigione ha un costo. Le tossicità acute gravi correlate al trattamento sono comuni. Le infezioni invasive sono tra gli effetti collaterali acuti più comuni del trattamento tossico. È stato dimostrato che l'iperglicemia, specialmente durante la terapia di induzione, aumenta il rischio di febbre neutropenica e infezioni fungine invasive, nonché la gravità delle infezioni, portando a un aumento dell'ospedalizzazione e potenzialmente a un aumento della mortalità correlata al trattamento.

La sindrome metabolica è tra gli effetti tardivi riportati più frequentemente dopo ALL. Sembra esserci un aumento del rischio di sindrome metabolica in TUTTI i pazienti che hanno sofferto di diabete indotto da farmaci.

Il diabete indotto da farmaci durante il trattamento per ALL sembra anche causare un aumento del rischio di prediabete e diabete mellito di tipo 2 (T2DM) nei sopravvissuti adulti dopo ALL nell'infanzia.

Ipotesi:

• Il 10% dei pazienti in trattamento combinato con desametasone e PEG-asparaginasi svilupperà DM
• Il 15-20% dei pazienti in trattamento combinato svilupperà intolleranza al glucosio per il 50% delle volte
• Il 2-5% dei pazienti che ricevono la monoterapia con desametasone o prednisolone svilupperà DM
• Il 10-15% dei pazienti che ricevono la monoterapia con desametasone o prednisolone svilupperà intolleranza al glucosio per il 50% delle volte.

La maggior parte dei casi dovrebbe superare i 10 anni.

Metodi:

Lo studio è uno studio prospettico, in cui i ricercatori mediante monitoraggio continuo del glucosio (CGM) esaminano i profili glicemici dei pazienti durante il trattamento con steroidi (desametasone/prednisolone) e ± PEG-asparaginasi (monoterapia o trattamento combinato).

I partecipanti devono avere un sensore di glucosio attaccato sotto la pelle, che misura continuamente la glicemia durante il trattamento. Il sensore di glucosio viene inserito utilizzando un ago sottile all'interno di un cosiddetto applicatore. Le misurazioni della glicemia sono all'oscuro del paziente e del team curante. Inoltre, i campioni di sangue vengono prelevati più volte per misurare la sensibilità all'insulina e la funzione delle cellule beta.

I ricercatori vogliono:

1. Eseguire profili glicemici mediante CGM in pazienti affetti da LLA e linfoma al fine di stimare l'incidenza di intolleranza al glucosio indotta da farmaci e DM in diversi gruppi di età (</>=10 anni), diversi steroidi (dexa/pred) e ± in combinazione con PEG-Asp.
2. Misurare la durata della glicemia >10 mmol/l nei pazienti durante il trattamento.
3. Descrivere il grado di sensibilità all'insulina e la funzione delle cellule beta prima, durante e dopo il trattamento.
4. Per misurare la durata dei cambiamenti nella sensibilità all'insulina e nella funzione delle cellule beta.
5. Descrivere l'associazione tra i profili BG ei livelli di attività dell'enzima asparaginasi.

Gli esami del sangue dello studio saranno pianificati in parallelo con altre visite in ospedale secondo il protocollo di trattamento.

Popolazione studiata:

La popolazione in studio sarà composta da:

• Tutti i bambini e gli adolescenti (1.0-17.9 anni) con LLA di nuova diagnosi e trattati secondo il protocollo attuale in uno dei quattro centri pediatrici danesi.
• Tutti i bambini e gli adolescenti (1.0-17.9 anni) con HL o NHL di nuova diagnosi presso uno dei quattro centri pediatrici danesi.

In Danimarca 40 nuovi casi di età compresa tra 1,0 e 17,9 anni anni vengono diagnosticati annualmente con ALL e 18 con linfoma. Si prevede che circa il 75% acconsentirà allo studio, lasciando l'inclusione di 44 pazienti all'anno. L'obiettivo è includere almeno 100 pazienti in tre anni.

Indagini:

Il dispositivo Dexcom G6 per CGM è affidabile con una misurazione esatta della glicemia sia a bassi livelli glicemici che a livelli elevati di glicemia, ed è il dispositivo che verrà utilizzato per CGM. Deve essere cambiato ogni 10 giorni. I dati vengono trasferiti senza fili da un trasmettitore di dati a un ricevitore e resi ciechi al paziente e al team curante. Le persone designate dal gruppo di studio avranno accesso ai dati per assicurarsi che i dispositivi e il trasferimento dei dati funzionino in modo soddisfacente.

Altre indagini:

1. Appena prima della terapia di induzione con steroidi, vengono prelevati campioni di sangue per HbA1c, glicemia a digiuno, insulina, peptide C e autoanticorpi specifici per DM (GAD-65, IA2 A, Zink AB) al fine di valutare la sensibilità all'insulina e la funzione delle cellule beta.
2. Applicazione di Dexcom per CGM fino ad almeno 10 giorni dopo la fine del trattamento con steroidi ± PEG-Asp (inclusa la riduzione graduale).
3. Campioni di sangue per la misurazione di HbA1c, glicemia a digiuno, insulina, peptide C, amilasi e lipasi specifiche del pancreas in momenti specifici a seconda della diagnosi e della fase di trattamento. Al termine della terapia viene prelevato un campione di sangue per la misurazione degli autoanticorpi specifici per DM.
4. I livelli di attività dell'enzima asparaginasi saranno inclusi nelle fasi di trattamento, in cui l'asparaginasi viene somministrata in concomitanza con gli steroidi. Le misurazioni vengono eseguite come standard di cura nel protocollo A2G.

Il follow-up dello studio (ovvero le visite per il rinnovo del sensore Dexcom e del trasmettitore nonché gli esami del sangue) è piuttosto ampio, motivo per cui per garantire tutti i dati è necessaria l'affiliazione di infermieri di ricerca dedicati presso i quattro dipartimenti.

Statistiche e determinazione della dimensione del campione:

Confronti di misurazioni ripetute nel tempo degli zuccheri nel sangue durante il trattamento con steroidi, desametasone e prednisolone e con e senza trattamento concomitante con asparaginasi saranno effettuati utilizzando modelli misti lineari. Se le misure non sono distribuite normalmente, saranno trasformate per ottenere una distribuzione normale. I modelli di regressione saranno aggiustati per parametri rilevanti come età e sesso. Saranno testate interazioni bidirezionali tra covariate.

Verranno utilizzati modelli misti lineari generalizzati per il confronto di pazienti con intolleranza al glucosio e DM rispettivamente in monoterapia e in terapia di combinazione.

Prospettive:

I risultati dello studio potrebbero dare origine a nuove linee guida per il monitoraggio e il trattamento dell'intolleranza al glucosio e del diabete indotto da farmaci durante il trattamento della LLA e del linfoma. Uno studio di follow-up tra 5 o 10 anni sarà in grado di chiarire l'importanza dell'iperglicemia per lo sviluppo del T2DM, sindrome metabolica (o precursore di questa). Ciò contribuirà a migliorare il trattamento e il follow-up poiché l'iperglicemia prolungata è associata ad un aumento del rischio di infezioni durante il trattamento, possibile diminuzione della sopravvivenza dopo ALL e T2DM o sindrome metabolica più avanti nella vita.

Nell'attuale protocollo di trattamento della LLA dell'Europa occidentale (ALLTogether1), desametasone e PEG-asparaginasi vengono somministrati in combinazione. Questo non è molto ben studiato, e in particolare i dati sul monitoraggio continuo del glucosio così come i dati sull'associazione tra livelli di attività glicemica e enzimatica non sono stati pubblicati prima.