표준 치료 요법에 불응성 대장암의 간 전이를 위한 레고라페닙과 결합된 TACE 플러스 HAIC (DREAM)

대장암은 전 세계적으로 가장 흔한 종양 중 하나로, 연간 발병률은 위장관 종양 중 1위, 유럽과 미국 전체 악성 종양 중 3위, 위장관 종양 중 2위, 전체 악성 종양 중 4위를 차지하고 있다. 중국에서는 해마다 발병률이 지속적으로 증가하고 있습니다. 간은 대장암에서 가장 흔한 혈행성 전이 부위이며, 약 50%의 환자에서 질병이 진행되는 동안 간 전이가 발생하며, 적어도 60% 이상이 간 전이로 사망합니다. 관련 역학 연구에 따르면 대장암 환자의 약 25%가 간 전이로 진단되는 반면, 또 다른 15~25%의 환자에서는 근치 원발성 병변 후 간 전이가 발생하고, 대다수(80~90%)의 간 전이가 발생하는 것으로 나타났습니다. 근치적 절제를 얻을 수 없습니다. 간 전이는 CRC 환자의 생존에 주요 영향을 미치는 요인이자 주요 사망 원인입니다. 국소 간 전이가 있는 치료받지 않은 환자의 중앙 생존율은 6.9개월에 불과했고, 절제 불가능한 환자의 5년 생존율은 거의 0에 이르렀습니다.

원발성 병변 및 간 전이의 수술적 절제는 대장 간 전이(CLRM) 치료에 선호되는 방법이지만, 초기 진단 시 전이의 수술적 절제가 적합한 것으로 간주되는 환자는 10~20%에 불과합니다. FOLFOX 또는 XELOX에 대한 표준 1차 화학요법은 절제 불가능한 CLRM에 사용되었으며 중앙 PFS는 약 7.0-12.3이었습니다. 개월 동안 OS는 약 15.0-29.8이었습니다. 개월. 그러나 1차 또는 2차 체계치료 실패 이후 환자의 예후는 평균 자연생존기간이 3.5개월에 불과할 정도로 매우 나빴다. 세투시맙이나 베바시주맙과 같은 분자 표적 약물을 사용해도 PFS 중앙값은 4.8~6.8에 불과했습니다. 개월, OS는 11~15개월에 불과했습니다. 이들 환자에 대한 치료는 기존의 임상적 어려움으로 남아 있습니다. 레게페닙은 소분자 다중표적 키나제 억제제로서 종양의 혈관 신생, 증식 및 기타 표적인 VEGFR1, VEGFR2를 억제하여 혈관 신생, 증식 및 미세환경에 영향을 미치는 진행성 대장암의 3차 치료를 위한 새로운 표적치료제입니다. , VEGFR3, TIE2, 키트, RET, PDGFR, FGFR1 등 현재 국립종합암네트워크(NCCN), 유럽종양학회(ESMO), 중국임상학회 등 국내외 주요 가이드라인에서 CLRM 3선 이상 치료에 권장하는 치료법이다. 암학회(CSCO) 등 전향적 다기관 임상 연구인 CORRECT 연구에서는 2차 이상 전이성 대장암 환자를 대상으로 레고로페닙과 위약의 효능을 비교했는데, 레고로페닙군의 중앙 OS가 위약군보다 유의하게 우수했습니다(6.4개월 대 5.0개월, HR =0.77), 이는 3차 CLRM에서 레고로페닙의 권장 위치를 ​​확립했습니다. 하지만 확장 OS 역시 1.4개월에 불과해 만족스럽지 못했다. 이를 위해, 이러한 진행성 약물내성 CLRM 환자의 생존율 향상은 즉각적인 관심이 필요한 중요한 임상적 이슈가 되고 있다.

이러한 문제를 해결하기 위해서는 적시에 최소 침습적 국소 치료를 추가하는 것이 유망한 방법으로 간주되며, 중재적 방법인 화학요법 및 색전술은 가장 많이 사용되는 임상 방법 중 하나입니다. 대장암의 간전이는 주로 간동맥(90~95%)에 의해 공급되고, 정상 간 실질은 주로 문맥에 의해 공급된다는 점을 고려하면, 경간동맥의 국소 중재에 대한 해부학적 기초와 임상적 기초가 제공됩니다. 경동맥 화학색전술(TACE), 간동맥 주입 화학요법(HAIC) 등을 포함한 동맥. 이러한 시도는 간내 종양 부하를 효과적으로 제어하고 환자 생존 기간을 연장한다는 목표를 달성할 수 있으며 이는 임상 실습에서 널리 사용됩니다. 2020년 중국 대장암 간 전이 진단 및 종합 치료 지침에서는 HAIC 또는 TACE가 주로 간 전이가 있고 종양 부하가 크고 약물 치료 효과가 미미한 난치성 환자 또는 내약성이 없는 환자에게 사용할 수 있다고 명시하고 있습니다. 전신 치료 [4]. 2016년 ESMO와 2021년 NCCN 대장 직장 지침 모두 조건부 병원에서 화학 요법 효능이 좋지 않은 CRLM 환자에게 TACE 또는 HAIC를 수행하거나 임상 연구에 사용할 수 있다고 규정하고 있습니다. 그중 이리노테칸이 탑재된 약물 용출 비드-TACE(DEBIRI-TACE)는 CLRM의 고전적인 중재 치료법으로 종양 혈관을 색전시키고 종양 혈액 공급을 차단하며 화학요법 약물을 느리고 지속적으로 방출할 수 있습니다. 종양의 미세순환을 촉진하여 치료 효과를 향상시킵니다. 여러 전향적 연구에서는 독성 측면 단계를 증가시키지 않으면서 CLRM 환자에 대한 전신 화학요법 또는 기존 리피오돌 TACE에 대한 DEBIRI-TACE 효능의 우월성을 입증했습니다. 표준 화학요법에 실패한 장암 간 전이 환자의 경우 DEBIRI-TACE 시행으로 PFS 중앙값은 최대 5개월, OS 중앙값은 최대 8개월에 도달했다. DEBIRI-TACE는 이리노테칸 전신 화학요법이 실패할 수 있는 대장암 간 전이에도 효과적이고 안전하며, 이는 2차 요법 이상의 CLRM에 대한 기초를 제공합니다.

그러나 TACE는 비급진적 치료 방식으로 완전한 종양 괴사를 달성하기 어렵고 TACE로 인한 허혈성 손상은 혈관 신생 관련 분자의 상향 조절로 이어져 결과적으로 종양 성장, 침윤 및 전이를 촉진합니다. 이 경우, 레고로페닙과 TACE의 병용요법은 종양감소 효과를 강화함과 동시에 상호보완을 통해 TACE로 인한 혈관신생 효과 및 종양 성장을 억제할 수 있다. 또한, 레고피닐에 의한 이상반응은 주로 피로, 수족증후군, 설사 등이었으며, DEBIRI-TACE에 의한 이상반응 이상의 복통, 오심, 구토, 발열 등이 가장 많은 것으로 보고되었다. 흔한. 이 두 가지 접근법의 부작용은 명백한 중복 효과가 없었으며, 이는 최근 발표된 후향적 연구에서 확인된 TACE와 레고페닙 병용의 안전성과 타당성을 나타냅니다. 이전 화학요법에 실패한 76명의 CLRM 환자를 분석한 결과, 단일 레고로페닙 단독요법에 비해 DEBIRI-TACE와 단일요법을 병용하면 더 높은 국소 반응률(ORR 35.3% 대 7.1%, P = 0.002, DCR 76.5% 대 47.6%, P = 0.011), 중앙값 PFS(7.6개월 대 4.1개월, P<0.001) 및 OS(15.7개월 대 9.2개월, P<0.001)가 더 길고, 부반응은 동일했습니다(P> 0.05). 위의 결과는 CRLM의 후방 치료에서 레고페닙과 결합된 국소 중재 요법의 중요한 잠재력을 더욱 입증합니다. 더 많은 환자의 이익을 위해 이를 바탕으로 치료 효과를 더욱 향상시키는 것은 추가 연구의 가치가 있는 중요한 임상 문제입니다.

TACE 혈관 색전술 효과와 달리 HAIC는 간동맥 종양의 혈액 공급 지점에 고용량의 화학요법 약물을 직접 전달하는 장점이 있어 국소 약물 농도를 높이고 전신 부작용을 줄여 점진적으로 효과적인 치료가 가능합니다. 절제 불가능한 CRLM의 치료. 또한, 전신 화학 요법이 실패한 후에도 동일한 화학 요법이 여전히 효과적이며 전체 생존 기간을 7.7~19개월로 연장할 수 있는 것으로 나타났습니다. Sloan Catherine Cancer Memorial Hospital의 2상 임상 연구에서 등록된 CRLM 환자의 65%가 2차 또는 3차 요법을 받고 있었으며 5-Fu 및 베바시주맙 유무에 관계없이 전신 화학요법을 사용한 ORR은 76%였습니다. 처음에 절제할 수 없었던 환자의 47%가 절제 가능한 환자로 전환되었으며, 중앙 OS는 38개월이었습니다. 2016년 발표된 유럽 다기관 연구(OPTILIV)에서 등록된 모든 환자는 과다 전신 요법과 동맥 관류(옥살리플라틴, 이리노테칸, 5-Fu)와 함께 전신 세툭시맙을 병용 투여받았으며, 이들 환자 중 29.7%가 절제 가능한 환자로 전환되었으며, 절제 후 OS 중앙값은 35.2개월입니다. 위의 연구는 HAIC가 전신 치료 실패 후에도 강력한 보완 방법으로 여전히 높은 반응률과 절제율을 얻을 수 있음을 시사합니다.

이론적으로 HAIC와 TACE의 결합은 작은 전이와 색전성 잔류 병변을 제어할 수 있으며, 이들의 조합은 서로를 보완하고 효능을 향상시킬 수 있습니다. 실제로 2014년 초 일본 학자들은 위암의 간 전이를 성공적으로 치료하기 위해 TACE와 HAIC를 병용한 여러 사례를 보고했습니다. 최근에는 이 중재적 조합 모델이 원발성 간암에서도 연속적으로 보고되었습니다. 중등도 및 진행성 간세포암 환자 83명을 대상으로 한 연구에서는 HAIC 그룹의 TACE 및 국소 반응률, 전환 절제율, PFS 및 OS가 TACE 그룹 단독보다 우수했으며 비슷한 3/4등급 이상 반응률을 보였다고 보고했습니다. 또 다른 연구에서는 진행성 간암에서 HACI 및 소라페닙과 결합된 TACE의 효율성과 타당성을 입증했으며, HCC 환자 66명 중 50% 이상이 6개월 동안 PFS를 달성했으며 부작용을 견딜 수 있었습니다. 그러나 CLRM에서는 단 한 건의 후향적 연구에서만 화학요법 실패 후 TACE와 HAIC를 받은 환자 162명의 효능을 조사한 결과, 병용 치료군의 총 OS 중앙값이 최대 29.5개월(확정 진단으로 계산), 15.6개월까지 될 수 있는 것으로 나타났습니다. 개월(첫 번째 TACE 및 HAIC에서 계산), DCR은 75%에 도달합니다. 중증 이상반응의 경우, 15명(9.26%)의 환자가 3/4등급 골수억제를 보였고, 1명(0.62%)은 배액 후 회복된 간농양을 겪었습니다. 위의 증거는 CRLM의 후방 치료에서 HAIC와 결합된 TACE의 중요한 잠재력을 제시합니다. 이전에 2차 화학요법에 실패한 CRLM 환자에서 TACE, HAIC 및 레고페닙 병용 요법의 효율성과 1+1+1>3 효과 달성에 대한 추가 연구가 이루어져야 합니다.

CalliSpheres 약물방출 비드는 중국에서 독립적인 지적재산권을 가지고 독자적으로 개발한 신약 운반형 마이크로스피어로서 국가발명특허를 획득하였습니다. 화학적 변성 후 부작용이 없는 수용성, 무독성 고분자 생체재료로 생산된 제품으로 크기가 균일한 미소구 형태, 매끄러운 표면, 우수한 혈액 현탁성, 다양한 탄성 및 압축성, 높은 약물 로딩 속도, 큰 하중, 긴 느린 방출 시간, 다양한 화학 요법 약물을 흡수하는 능력 및 기타 여러 특성. CalliSpheres 사용 지침에는 이리노테칸 방법 및 적응증 로딩이 포함되며 일부 임상 연구에서 CLRM의 치료가 보고되었습니다.

본 연구는 이전 화학 요법 실패 후 대장암의 간 전이 치료에서 이리노테칸이 로딩된 CalliSpheres 약물 용출 비드와 HAIC 및 Regorafenib을 병용한 경우의 임상적 유효성 및 안전성을 탐색하여 간에 대한 보다 효과적인 사후 치료 계획을 찾는 것을 목표로 합니다. 장암의 전이.