TACE плюс HAIC в сочетании с регорафенибом при метастазах в печень колоректального рака, резистентного к стандартным схемам лечения (DREAM)

Колоректальный рак является одной из наиболее распространенных опухолей во всем мире, при этом по годовому уровню заболеваемости он занимает первое место среди опухолей желудочно-кишечного тракта и третье место среди всех злокачественных опухолей в Европе и США, второе место среди опухолей желудочно-кишечного тракта и четвертое место среди всех злокачественных опухолей. в Китае, где уровень заболеваемости постоянно растет из года в год. Печень является наиболее частым местом гематогенного метастазирования при колоректальном раке, и около 50% пациентов развивают метастазы в печень во время процесса заболевания, по меньшей мере более 60% из которых умирают от метастазов в печени. Сопутствующие эпидемиологические исследования показали, что примерно у 25% больных колоректальным раком диагностируются метастазы в печень, в то время как еще у 15–25% пациентов развиваются метастазы в печень после радикальных первичных поражений, а у подавляющего большинства (80–90%) метастазов в печень не может добиться радикальной резекции. Метастазы в печень являются основным фактором, влияющим на выживаемость и ведущей причиной смерти пациентов с КРР. Медиана выживаемости нелеченых пациентов с очаговыми метастазами в печени составила всего 6,9 месяца, а 5-летняя выживаемость неоперабельных пациентов достигла почти 0.

Хирургическая резекция первичных поражений и метастазов в печень является предпочтительным методом лечения колоректальных метастазов в печени (CLRM), но только 10–20% пациентов считаются подходящими для хирургической резекции метастазов при первоначальном диагнозе. Стандартная химиотерапия первой линии FOLFOX или XELOX использовалась при неоперабельном CLRM, а медиана ВБП составляла около 7,0–12,3. месяцев, при этом ОС была около 15,0-29,8. месяцы. Однако после неудачи системного лечения первой или второй линии прогноз для пациентов был крайне плохим: медиана естественной выживаемости составляла всего 3,5 месяца. Даже при использовании препаратов молекулярного таргетного действия, таких как цетусимаб или бевацизумаб, медиана ВБП составляла всего 4,8–6,8. месяцев, тогда как ОС было всего 11-15 месяцев. Лечение этих пациентов остается существующей клинической трудностью. Регефениб — это новый таргетный препарат для лечения третьей линии распространенного колоректального рака, который, будучи низкомолекулярным многоцелевым ингибитором киназы, влияет на ангиогенез, пролиферацию и микроокружение, ингибируя опухолевый ангиогенез, пролиферацию и другие мишени, такие как VEGFR1, VEGFR2. , VEGFR3, TIE2, Kit, RET, PDGFR, FGFR1 и т. д. В настоящее время этот метод лечения рекомендован для лечения CLRM третьей линии и выше в основных отечественных и зарубежных руководствах, таких как Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN), Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) и Китайское клиническое общество. Раковый конгресс (CSCO) и т. д. В проспективном многоцентровом клиническом исследовании CORRECT сравнивалась эффективность регорофениба и плацебо у пациентов с метастатическим колоректальным раком выше второй линии, при этом медиана ОВ в группе регорофениба значительно лучше, чем в группе плацебо (6,4 месяца против 5,0 месяцев, ОР). =0,77), что установило рекомендуемое положение регорофениба в CLRM третьей линии. Однако расширенная ОС также составила всего 1,4 месяца, что неудовлетворительно. В связи с этим улучшение выживаемости таких пациентов с прогрессирующей лекарственной устойчивостью CLRM становится важной клинической проблемой, требующей немедленного внимания.

Своевременное добавление малоинвазивного местного лечения считается перспективным способом решения этой проблемы, а интервенционный путь химиотерапии и эмболизации является одним из наиболее используемых клинических методов. Учитывая, что метастазы колоректального рака в печень кровоснабжаются в основном из печеночной артерии (90–95%), тогда как нормальная паренхима печени в основном кровоснабжается из воротной вены, созданы анатомические и клинические основы для местного вмешательства чреспеченочной артерии. артерии, включая транскатетерную артериальную химиоэмболизацию (ТАСЕ) и инфузионную химиотерапию печеночной артерии (HAIC) и т. д. Эти попытки могут эффективно контролировать внутрипеченочную опухолевую нагрузку и достигать цели продления выживаемости пациентов, что широко используется в клинической практике. В «Китайских рекомендациях по диагностике и комплексному лечению метастазов в печень при колоректальном раке» 2020 года четко указано, что HAIC или TACE можно использовать у рефрактерных пациентов с метастазами в печени, в основном, с большой опухолевой нагрузкой и незначительным эффектом медикаментозного лечения, или у тех, кто не переносит системное лечение [4]. Рекомендации ESMO по колоректальному лечению 2016 года и NCCN 2021 года также предусматривают, что TACE или HAIC могут проводиться у пациентов с CRLM с низкой эффективностью химиотерапии в больницах с кондиционным режимом или использоваться для клинических исследований. Среди них шарики-TACE с лекарственным покрытием, наполненные иринотеканом (DEBIRI-TACE), являются классическим интервенционным методом лечения CLRM, который может эмболизировать кровеносные сосуды опухоли, блокировать кровоснабжение опухоли и обеспечивать медленное и непрерывное высвобождение химиотерапевтических препаратов в микроциркуляцию опухоли, тем самым улучшая лечебный эффект. Несколько проспективных исследований продемонстрировали превосходство эффективности DEBIRI-TACE над системной химиотерапией или обычной липиодоловой TACE у пациентов с CLRM без увеличения токсической побочной фазы. Для пациентов с метастазами в печень рака кишечника, у которых стандартная химиотерапия оказалась неэффективной, применение DEBIRI-TACE позволяет достичь медианы ВБП до 5 месяцев и медианы ОВ до 8 месяцев. DEBIRI-TACE эффективен и безопасен даже при метастазах колоректального рака в печень при неэффективности системной химиотерапии иринотеканом, что обеспечивает основу для CLRM выше второй линии.

Однако с помощью ТАСЕ трудно достичь полного некроза опухоли в качестве нерадикального метода лечения, а индуцированное ею ишемическое повреждение приведет к усилению регуляции молекул, связанных с ангиогенезом, что впоследствии будет способствовать росту опухоли, инвазии и метастазированию. При этом комбинация регорофениба с ТАСЕ может как усиливать эффект уменьшения опухоли, так и ингибировать ТАСЕ-индуцированный ангиогенный эффект, а также рост опухоли, дополняя друг друга. Кроме того, сообщалось, что побочными реакциями, вызванными регофинилом, были в основном усталость, синдром рук и ног, диарея и т. д., в то время как боль в животе, тошнота, рвота и лихорадка, превышающие побочные реакции, вызванные DEBIRI-TACE, были наиболее частыми. общий. Побочные эффекты этих двух подходов не имели очевидных перекрывающихся эффектов, что указывает на безопасность и осуществимость комбинации ТАСЕ с регофенибом, что было подтверждено в недавно опубликованном ретроспективном исследовании. Анализ 76 пациентов с CLRM, у которых предыдущая химиотерапия оказалась неэффективной, показал, что по сравнению с монотерапией регорофенибом, DEBIRI-TACE в сочетании с однократным лечением обеспечивает более высокий уровень местного ответа (ЧОО 35,3% против 7,1%, P = 0,002; DCR 76,5% против 47,6%, P = 0,011), а также более длительная медиана ВБП (7,6 против 4,1 месяцев, P <0,001) и ОВ (15,7 против 9,2 месяцев, P <0,001), а побочная реакция была эквивалентной (P> 0,05). Вышеуказанные результаты еще раз подтверждают важный потенциал местной интервенционной терапии в сочетании с регофенибом при заднем лечении CRLM. Это важная клиническая проблема, заслуживающая дальнейшего изучения для дальнейшего улучшения лечебного эффекта на этой основе в интересах большего числа пациентов.

В отличие от эффекта сосудистой эмболизации TACE, HAIC имеет преимущество, заключающееся в прямой доставке высоких доз химиотерапевтических препаратов в ветвь кровоснабжения опухоли печеночной артерии, что может увеличить местную концентрацию лекарства и уменьшить системные побочные реакции, постепенно делая его эффективным лечение неоперабельного CRLM. Кроме того, было показано, что даже после неэффективности режима системной химиотерапии тот же режим химиотерапии остается эффективным, а общая выживаемость может быть увеличена до 7,7-19 месяцев. В клиническом исследовании II фазы, проведенном в онкологической больнице Слоан-Кэтрин, 65% включенных в него пациентов с CRLM получали терапию второй или третьей линии, с ЧОО 76% с 5-Fu и системной химиотерапией с бевацизумабом или без него, и около 47% первоначально неоперабельных пациентов были переведены в операбельные со средней выживаемостью 38 месяцев. В европейском многоцентровом исследовании (OPTILIV), опубликованном в 2016 году, все включенные в него пациенты получали дополнительную системную терапию и комбинированный системный цетуксимаб с артериальной перфузией (оксалиплатин, иринотекан и 5-фу), и 29,7% этих пациентов были переведены в резектабельные с медиана выживаемости составила 35,2 месяца после резекции. Вышеупомянутые исследования показывают, что HAIC все еще может обеспечить высокий уровень ответа и частоту резекций в качестве мощного дополнительного метода после системной неудачи лечения.

Теоретически HAIC в сочетании с TACE может контролировать небольшие метастазы и эмболические остаточные поражения, а их комбинация может дополнять друг друга и повышать эффективность. Действительно, еще в 2014 году японские ученые сообщили о нескольких случаях ТАСЕ в сочетании с HAIC для успешного лечения метастазов рака желудка в печени. Недавно об этой интервенционной комбинированной модели также успешно сообщалось при первичном раке печени. Исследование с участием 83 пациентов со средней и развитой ГЦК показало, что ТАХЭ и частота местного ответа, частота конверсионных резекций, ВБП и ОВ в группе HAIC были лучше, чем в группе только ТАСЕ, и имели сопоставимую частоту побочных реакций 3/4 степени; другое исследование также продемонстрировало эффективность и осуществимость ТАСЕ в сочетании с HACI и сорафенибом при распространенном раке печени: более 50% из 66 пациентов с ГЦК достигли ВБП в течение 6 месяцев, а побочные реакции можно было переносить. Однако в CLRM только одно ретроспективное исследование изучало эффективность 162 пациентов, получавших TACE и HAIC после неэффективности химиотерапии, и обнаружило, что общая медиана ОВ в группе комбинированного лечения может составлять до 29,5 месяцев (рассчитанная на основе точного диагноза) и 15,6 месяцев. месяцев (рассчитано на основе первых TACE и HAIC), при этом DCR достигает 75%. Из тяжелых побочных реакций у 15 пациентов (9,26%) была миелосупрессия 3/4 степени, а у одного (0,62%) был выявлен абсцесс печени, выздоровевший после дренирования. Вышеприведенные данные свидетельствуют о важном потенциале ТАСЕ в сочетании с HAIC в заднем лечении CRLM. Необходимо провести дальнейшие исследования эффективности комбинации ТАСЕ, HAIC и лечения регофенибом у пациентов с ХЛЛМ при предшествующей неэффективности химиотерапии второй линии, а также достижения эффекта 1+1+1>3.

Шарики CalliSpheres с лекарственным покрытием — это новая микросфера, несущая лекарственное средство, независимо разработанная с независимыми правами интеллектуальной собственности в Китае и получившая национальный патент на изобретение. Продукт производится из водорастворимых и нетоксичных полимерных биоматериалов, не имеет побочных эффектов после химической модификации, имеет однородную по размеру форму микросфер, гладкую поверхность, хорошую суспензию крови, переменную эластичность и сжимаемость, высокую скорость загрузки лекарственного средства, большую загрузку, длительное время медленного высвобождения, способность поглощать различные химиотерапевтические препараты и многие другие характеристики. Инструкции по использованию CalliSpheres включают методы и показания для загрузки иринотекана, а лечение CLRM сообщалось в некоторых клинических исследованиях.

Целью данного исследования является изучение клинической эффективности и безопасности шариков CalliSpheres с лекарственным покрытием, наполненных иринотеканом в сочетании с HAIC и регорафенибом при лечении метастазов в печени при колоректальном раке после предыдущей неудачной химиотерапии, чтобы найти более эффективный план лечения заболеваний печени. метастазы при раке кишечника.