TACE Plus HAIC kombinert med regorafenib for levermetastasering av tykktarmskreft som er motstandsdyktig mot standardbehandlingsregimer

Kolorektal kreft er en av de vanligste svulstene på verdensbasis, med en årlig insidensrate som rangerer den første i mage-tarmkanalens svulster og den tredje i alle ondartede svulster i Europa og USA, den andre i gastrointestinale svulster og den fjerde i alle ondartede svulster i Kina, med en kontinuerlig økende forekomst år for år. Leveren er det vanligste stedet for hematogen metastasering ved tykktarmskreft, og omtrent 50 % av pasientene utvikler levermetastaser under sykdomsprosessen, hvorav minst over 60 % vil dø av levermetastaser. Relaterte epidemiologiske studier har vist at rundt 25 % av kolorektal kreftpasienter får diagnosen levermetastaser, mens ytterligere 15 % til 25 % av pasientene utvikler levermetastaser etter radikale primærlesjoner, og de aller fleste (80 %-90 %) av levermetastaser. kan ikke få kurativ reseksjon. Levermetastaser er den viktigste påvirkningsfaktoren for overlevelse og den ledende dødsårsaken hos CRC-pasienter. Median overlevelse for de ubehandlede pasientene med fokale levermetastaser var bare 6,9 ​​måneder, og 5-års overlevelsesraten for de ikke-operable pasientene nådde nesten 0.

Kirurgisk reseksjon av primære lesjoner og levermetastaser er den foretrukne metoden for kurering av kolorektale levermetastaser (CLRM), men kun 10 %-20 % av pasientene anses som egnet for kirurgisk reseksjon av metastaser ved første diagnose. Standard førstelinjekjemoterapi for FOLFOX eller XELOX ble brukt for ikke-opererbar CLRM, og median PFS var ca. 7,0-12,3 måneder, mens operativsystemet var omtrent 15.0-29.8 måneder. Etter svikt i førstelinje- eller andrelinjesystembehandlingen var imidlertid pasientprognosen ekstremt dårlig, med en median naturlig overlevelse på bare 3,5 måneder. Selv med molekylært målrettede legemidler som cetusimab eller bevacizumab, var median PFS bare 4,8-6,8 måneder, mens operativsystemet bare var 11-15 måneder. Behandling for disse pasientene er fortsatt den eksisterende kliniske vanskeligheten. Regefenib er et nytt målrettet legemiddel for tredjelinjebehandling av avansert kolorektum, som, som en småmolekylær multi-target kinasehemmer, påvirker angiogenese, spredning og mikromiljø ved å hemme tumorangiogenese, spredning og andre mål som VEGFR1, VEGFR2 , VEGFR3, TIE2, Kit, RET, PDGFR, FGFRl, etc. Det er nå behandlingsmetoden som anbefales for behandling av tredjelinje og over CLRM i de store innenlandske og utenlandske retningslinjene som National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society of Medical Oncology (ESMO) og Chinese Clinical Cancer Congress (CSCO), etc. Den prospektive multisenter kliniske studien CORRECT-studien sammenlignet effekten av regorofenib og placebo hos pasienter med metastatisk kolorektal kreft over den andre linjen, med median OS i regorofenib-gruppen signifikant bedre enn i placebogruppen (6,4 måneder vs. 5,0 måneder, HR =0,77), som etablerte den anbefalte plasseringen av regorofenib i tredjelinje CLRM. Imidlertid var det utvidede OS også bare 1,4 måned, noe som ikke var tilfredsstillende. For dette formål blir forbedring av overlevelsesraten for slike avanserte medikamentresistente CLRM-pasienter et viktig klinisk problem som krever umiddelbar oppmerksomhet.

Rettidig tillegg av minimalt invasiv lokal behandling anses som en lovende måte å løse dette problemet på, og intervensjonsveien for kjemoterapi og embolisering er en av de mest brukte kliniske metodene. Gitt at levermetastaser av tykktarmskreft hovedsakelig leveres av leverarterien (90 % til 95 %), mens det normale leverparenkymet hovedsakelig leveres av portvenen, er det gitt en anatomisk basis og klinisk grunnlag for lokal intervensjon av transhepatisk. arterie, inkludert transkateter arteriell kjemoembolisering (TACE), og leverarterieinfusjonskjemoterapi (HAIC), etc. Disse forsøkene kan effektivt kontrollere den intrahepatiske tumorbelastningen, og oppnå målet om å forlenge pasientens overlevelse, som har vært mye brukt i klinisk praksis. 2020-utgaven av de kinesiske retningslinjene for diagnose og omfattende behandling av levermetastaser ved tykktarmskreft sier tydelig at HAIC eller TACE kan brukes på refraktære pasienter med levermetastaser hovedsakelig, stor tumorbelastning og ubetydelig medikamentell behandlingseffekt, eller de som ikke tåler systemisk behandling [4]. Både 2016 ESMO og 2021 NCCN kolorektale retningslinjer fastsetter også at TACE eller HAIC kan utføres på CRLM-pasienter med dårlig kjemoterapieffekt på betingede sykehus, eller brukes til klinisk forskning. Blant dem er irinotekan-ladede medikament-eluerende perler-TACE (DEBIRI-TACE) en klassisk intervensjonsbehandling for CLRM, som kan embolisere svulstens blodårer, blokkere svulstens blodtilførsel og gjøre den langsomme og kontinuerlige frigjøringen av kjemoterapeutika i svulstens mikrosirkulasjon, og forbedrer derved den kurative effekten. Flere prospektive studier har vist at DEBIRI-TACE-effekten er overlegen i forhold til systemisk kjemoterapi eller konvensjonell lipiodol TACE på CLRM-pasienter uten å øke den toksiske sidefasen. For pasienter med levermetastaser i tarmkreft som har mislyktes med standard kjemoterapi, oppnår implementeringen av DEBIRI-TACE en median PFS opptil 5 måneder og en median OS opptil 8 måneder. DEBIRI-TACE er til og med effektivt og trygt for levermetastaser i tykktarmskreft som er utsatt for svikt i irinotekan systemisk kjemoterapi, som gir grunnlag for CLRM over andre linje.

Imidlertid er det vanskelig for TACE å oppnå fullstendig tumornekrose som en ikke-radikal behandlingsmodus, og dens induserte iskemiske skade vil føre til oppregulering av angiogenese-relaterte molekyler, og dermed fremme tumorvekst, invasjon og metastase. I dette tilfellet kan kombinasjonen av regorofenib med TACE både forsterke tumorreduksjonseffekten og hemme den TACE-induserte angiogene effekten så vel som tumorvekst ved å komplementere hverandre. I tillegg ble det rapportert at bivirkningene forårsaket av regofinil hovedsakelig var tretthet, hånd- og fotsyndrom, og diaré, etc., mens magesmerter, kvalme, oppkast og feber over bivirkningene forårsaket av DEBIRI-TACE var de mest felles. Bivirkninger av disse to tilnærmingene hadde ingen åpenbare overlappende effekter, noe som indikerer sikkerheten og gjennomførbarheten av kombinasjonen av TACE med Regofenib, noe som ble bekreftet i en nylig publisert retrospektiv studie. En analyse over 76 CLRM-pasienter som hadde mislyktes med tidligere kjemoterapi fant at sammenlignet med enkelt regorofenib monoterapi, oppnådde DEBIRI-TACE kombinert med enkelt en høyere lokal responsrate (ORR 35,3 % vs 7,1 %, P = 0,002; DCR 76,5 % vs 47,6 %, P = 0,011), og en lengre median PFS (7,6 vs 4,1 måneder, P <0,001) og OS (15,7 vs 9,2 måneder, P <0,001), og bireaksjonen var ekvivalent (P> 0,05). Resultatene ovenfor validerer videre det viktige potensialet til lokal intervensjonsterapi kombinert med regofenib i posterior behandling av CRLM. Det er et viktig klinisk problem verdt å utforske ytterligere å forbedre den kurative effekten på dette grunnlaget til fordel for flere pasienter.

Forskjellig fra TACE vaskulær emboliseringseffekt, har HAIC fordelen av å levere høye doser kjemoterapeutiske legemidler direkte til blodforsyningsgrenen til leverarterietumoren, noe som kan øke den lokale legemiddelkonsentrasjonen og redusere de systemiske bireaksjonene, noe som gradvis gjør den til en effektiv behandling for uoperabel CRLM. Dessuten har det vist seg at selv etter svikt i systemisk kjemoterapi, er det samme kjemoterapiregimet fortsatt effektivt, og den totale overlevelsen kan forlenges til 7,7-19 måneder. I en fase II klinisk studie fra Sloan Catherine Cancer Memorial Hospital, var 65 % av de registrerte CRLM-pasientene på andre- eller tredjelinjebehandling, med en ORR på 76 % med 5-Fu og systemisk kjemoterapi med eller uten bevacizumab, og ca. 47 % av pasienter som ikke kunne resekteres i starten ble konvertert til resektable, med en median OS på 38 måneder. I en europeisk multisenterstudie (OPTILIV) publisert i 2016, fikk alle innrullerte pasienter overline systemisk terapi og kombinert systemisk cetuximab med arteriell perfusjon (oksaliplatin, irinotecan og 5-Fu), og 29,7 % av disse pasientene ble konvertert til resektable, med en median OS på 35,2 måneder etter reseksjon. Studiene ovenfor antyder at HAIC fortsatt kan oppnå høy responsrate og reseksjonsrate som en kraftig komplementær metode etter systemisk behandlingssvikt.

Teoretisk kan HAIC kombinert med TACE kontrollere små metastaser og emboliske gjenværende lesjoner, og kombinasjonen deres kan utfylle hverandre og forbedre effekten. Så tidlig som i 2014 hadde japanske forskere rapportert om flere tilfeller av TACE kombinert med HAIC for vellykket behandling av levermetastaser av magekreft. Nylig har denne intervensjonelle kombinasjonsmodellen også blitt rapportert suksessivt ved primær leverkreft. En studie som involverte 83 pasienter med middels og avansert HCC rapporterte at TACE og lokal responsrate, konverteringsreseksjonsrate, PFS og OS i HAIC-gruppen var bedre enn TACE-gruppen alene, og hadde en sammenlignbar grad 3/4 bivirkningsrate; en annen studie viste også effektiviteten og gjennomførbarheten av TACE kombinert med HACI og sorafenib ved avansert leverkreft, med mer enn 50 % av de 66 pasientene med HCC som oppnådde PFS i 6 måneder, og bireaksjonene kunne tolereres. I CLRM undersøkte imidlertid bare én retrospektiv studie effekten av 162 pasienter som fikk TACE og HAIC etter kjemoterapisvikt, og fant at den totale median OS i den kombinerte behandlingsgruppen kunne være opptil 29,5 måneder (kalkulert fra den definitive diagnosen) og 15,6 måneder (beregnet fra første TACE og HAIC), med en DCR som når 75 %. For alvorlige bivirkninger hadde 15 pasienter (9,26 %) grad 3/4 myelosuppresjon, og én (0,62 %) var utsatt for leverabscess, etter å ha kommet seg etter drenering. Beviset ovenfor antyder det viktige potensialet til TACE kombinert med HAIC i den bakre behandlingen av CRLM. Ytterligere undersøkelser bør gjøres etter effektiviteten av kombinasjonen av TACE-, HAIC- og regofenib-behandlingen hos CRLM-pasienter som har vært utsatt for tidligere andrelinje-kjemoterapisvikt, samt oppnåelse av effekten på 1 + 1 + 1> 3.

CalliSpheres medikament-eluerende perler er en ny medikamentbærende mikrosfære uavhengig utviklet med uavhengige immaterielle rettigheter i Kina, og har oppnådd det nasjonale oppfinnelsespatentet. Produktet er produsert med vannløselige og ikke-toksiske polymerbiomaterialer uten bivirkninger etter kjemisk modifisering, med en mikrokuleform som er jevn i størrelse, glatt overflate, god blodsuspensjon, variabel elastisitet og komprimerbarhet, høy hastighet på lasting av medikamenter, stor belastning, lang langsom frigjøringstid, evnen til å absorbere en rekke kjemoterapimedisiner og mange andre egenskaper. Instruksjonene for bruk av CalliSpheres inkluderer lasting av irinotecan metoder og indikasjoner, og behandling av CLRM er rapportert i noen kliniske studier.

Denne studien tar sikte på å utforske den kliniske effekten og sikkerheten til CalliSpheres medikamenteluerende kuler lastet med irinotekan kombinert med HAIC og Regorafenib i behandlingen av levermetastaser i tykktarmskreft etter tidligere kjemoterapisvikt, for å finne en mer effektiv bakre behandlingsplan for leveren metastase i tarmkreft.