TACE Plus HAIC associé au régorafénib pour les métastases hépatiques du cancer colorectal réfractaire aux schémas thérapeutiques standard (DREAM)

Le cancer colorectal est l'une des tumeurs les plus courantes dans le monde, avec un taux d'incidence annuel le plaçant au premier rang parmi les tumeurs du tractus gastro-intestinal et au troisième parmi toutes les tumeurs malignes en Europe et aux États-Unis, au deuxième rang parmi les tumeurs du tractus gastro-intestinal et au quatrième parmi toutes les tumeurs malignes. en Chine, avec un taux d'incidence en constante augmentation d'année en année. Le foie est le site le plus courant de métastases hématogènes dans le cancer colorectal, et environ 50 % des patients développent des métastases hépatiques au cours du processus pathologique, dont au moins plus de 60 % mourront des suites de métastases hépatiques. Des études épidémiologiques connexes ont montré qu'environ 25 % des patients atteints d'un cancer colorectal reçoivent un diagnostic de métastases hépatiques, tandis que 15 à 25 % des patients développent des métastases hépatiques après des lésions primaires radicales, et la grande majorité (80 % à 90 %) des métastases hépatiques. ne peut pas obtenir de résection curative. Les métastases hépatiques sont le principal facteur d'influence sur la survie et la principale cause de décès chez les patients atteints de CCR. La survie médiane des patients non traités présentant des métastases hépatiques focales n'était que de 6,9 ​​mois et le taux de survie à 5 ans des patients non résécables atteignait près de 0.

La résection chirurgicale des lésions primaires et des métastases hépatiques est la méthode préférée pour guérir les métastases hépatiques colorectales (CLRM), mais seulement 10 à 20 % des patients sont considérés comme aptes à la résection chirurgicale des métastases au moment du diagnostic initial. La chimiothérapie standard de première intention pour FOLFOX ou XELOX a été utilisée pour le CLRM non résécable, et la SSP médiane était d'environ 7,0 à 12,3. mois, alors que le système d'exploitation était d'environ 15,0 à 29,8 mois. Cependant, après l’échec du traitement systémique de première ou de deuxième intention, le pronostic du patient était extrêmement mauvais, avec une survie naturelle médiane de seulement 3,5 mois. Même avec des médicaments moléculaires ciblés tels que le cétusimab ou le bevacizumab, la SSP médiane n'était que de 4,8 à 6,8. mois, alors que le système d'exploitation n'était que de 11 à 15 mois. Le traitement de ces patients reste la difficulté clinique existante. Le régéfénib est un nouveau médicament ciblé pour le traitement de troisième intention du colorectum avancé qui, en tant qu'inhibiteur de kinase multi-cibles à petites molécules, affecte l'angiogenèse, la prolifération et le microenvironnement en inhibant l'angiogenèse, la prolifération tumorale et d'autres cibles telles que VEGFR1, VEGFR2. , VEGFR3, TIE2, Kit, RET, PDGFR, FGFRl, etc. Il s'agit désormais de la méthode de traitement recommandée pour le traitement du CLRM de troisième intention et supérieur dans les principales lignes directrices nationales et étrangères telles que le National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la Société européenne d'oncologie médicale (ESMO) et le Chinese Clinical. Congrès sur le cancer (CSCO), etc. L'étude clinique prospective multicentrique CORRECT a comparé l'efficacité du régorofénib et du placebo chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique au-dessus de la deuxième ligne, la SG médiane dans le groupe régorofénib étant significativement meilleure que celle du groupe placebo (6,4 mois contre 5,0 mois, HR =0,77), qui a établi la position recommandée du régorofénib dans le CLRM de troisième intention. Cependant, le système d'exploitation étendu n'était également que de 1,4 mois, ce qui n'était pas satisfaisant. À cette fin, l’amélioration du taux de survie de ces patients CLRM résistants aux médicaments devient un problème clinique important qui nécessite une attention immédiate.

L’ajout opportun d’un traitement local mini-invasif est considéré comme un moyen prometteur de résoudre ce problème, et la voie interventionnelle de chimiothérapie et d’embolisation est l’une des méthodes cliniques les plus utilisées. Étant donné que les métastases hépatiques du cancer colorectal sont principalement fournies par l'artère hépatique (90 à 95 %), tandis que le parenchyme hépatique normal est principalement fourni par la veine porte, une base anatomique et une base clinique sont fournies pour l'intervention locale de la voie transhépatique. artère, y compris la chimioembolisation artérielle transcathéter (TACE) et la chimiothérapie par perfusion de l'artère hépatique (HAIC), etc. Ces tentatives peuvent contrôler efficacement la charge tumorale intrahépatique et atteindre l’objectif de prolonger la survie des patients, largement utilisé dans la pratique clinique. L'édition 2020 des lignes directrices chinoises pour le diagnostic et le traitement complet des métastases hépatiques dans le cancer colorectal indique clairement que HAIC ou TACE peuvent être utilisés sur les patients réfractaires présentant principalement des métastases hépatiques, une charge tumorale importante et un effet thérapeutique insignifiant, ou ceux qui ne peuvent pas tolérer. traitement systémique [4]. Les directives colorectales de l'ESMO de 2016 et du NCCN de 2021 stipulent également que la TACE ou la HAIC peuvent être effectuées sur des patients CRLM présentant une faible efficacité de chimiothérapie dans les hôpitaux conditionnels, ou utilisées pour la recherche clinique. Parmi eux, les billes à élution médicamenteuse chargées d'irinotécan (DEBIRI-TACE) sont un traitement interventionnel classique pour le CLRM, qui peut emboliser les vaisseaux sanguins de la tumeur, bloquer l'apport sanguin de la tumeur et permettre la libération lente et continue de médicaments chimiothérapeutiques dans la microcirculation tumorale, améliorant ainsi l'effet curatif. Plusieurs études prospectives ont démontré la supériorité de l'efficacité de DEBIRI-TACE par rapport à la chimiothérapie systémique ou au lipiodol TACE conventionnel sur les patients CLRM sans augmenter la phase secondaire toxique. Pour les patients atteints de métastases hépatiques d'un cancer de l'intestin qui ont échoué à la chimiothérapie standard, la mise en œuvre de DEBIRI-TACE permet d'obtenir une SSP médiane jusqu'à 5 mois et une SG médiane jusqu'à 8 mois. DEBIRI-TACE est même efficace et sûr pour les métastases hépatiques du cancer colorectal sujettes à l'échec de la chimiothérapie systémique à l'irinotécan, qui constitue la base du CLRM au-dessus de la deuxième intention.

Cependant, il est difficile pour TACE d'obtenir une nécrose tumorale complète en tant que mode de traitement non radical, et les dommages ischémiques induits conduiront à la régulation positive des molécules liées à l'angiogenèse, favorisant ainsi la croissance, l'invasion et les métastases de la tumeur. Dans ce cas, l'association du régorofénib avec le TACE peut à la fois renforcer l'effet de réduction tumorale et inhiber l'effet angiogénique induit par le TACE ainsi que la croissance tumorale en se complétant. De plus, il a été rapporté que les effets indésirables provoqués par le régofinil étaient principalement la fatigue, le syndrome des mains et des pieds et la diarrhée, etc., tandis que les douleurs abdominales, les nausées, les vomissements et la fièvre, supérieurs aux effets indésirables provoqués par DEBIRI-TACE, étaient les plus importants. commun. Les effets indésirables de ces deux approches n'ont eu aucun effet de chevauchement évident, ce qui indique la sécurité et la faisabilité de l'association du TACE avec le régofenib, ce qui a été confirmé dans une étude rétrospective récemment publiée. Une analyse portant sur 76 patients CLRM ayant échoué à une chimiothérapie antérieure a révélé que, par rapport à une monothérapie par régorofénib unique, DEBIRI-TACE associé à un traitement unique a permis d'obtenir un taux de réponse locale plus élevé (ORR 35,3 % contre 7,1 %, P = 0,002 ; DCR 76,5 % contre 47,6 %, P = 0,011), et une SSP médiane plus longue (7,6 contre 4,1 mois, P <0,001) et une SG (15,7 contre 9,2 mois, P <0,001), et la réaction secondaire était équivalente (P> 0,05). Les résultats ci-dessus valident en outre le potentiel important du traitement interventionnel local associé au régofénib dans le traitement postérieur du CRLM. Il s’agit d’un problème clinique important qui mérite une exploration plus approfondie afin d’améliorer encore l’effet curatif sur cette base pour le bénéfice d’un plus grand nombre de patients.

Différent de l'effet d'embolisation vasculaire TACE, HAIC a l'avantage de délivrer directement des doses élevées de médicaments chimiothérapeutiques à la branche d'approvisionnement en sang de la tumeur de l'artère hépatique, ce qui peut augmenter la concentration locale du médicament et réduire les réactions secondaires systémiques, ce qui en fait progressivement un effet efficace. traitement du CRLM non résécable. En outre, il a été démontré que même après l’échec d’un schéma de chimiothérapie systémique, le même schéma de chimiothérapie reste efficace et que la survie globale peut être prolongée jusqu’à 7,7 à 19 mois. Dans une étude clinique de phase II menée au Sloan Catherine Cancer Memorial Hospital, 65 % des patients CRLM inscrits suivaient un traitement de deuxième ou de troisième intention, avec un TRO de 76 % avec le 5-Fu et une chimiothérapie systémique avec ou sans bevacizumab, et environ 47 % des patients initialement non résécables ont été convertis en patients résécables, avec une SG médiane de 38 mois. Dans une étude multicentrique européenne (OPTILIV) publiée en 2016, tous les patients inscrits ont reçu un traitement systémique global et du cétuximab systémique combiné à une perfusion artérielle (oxaliplatine, irinotécan et 5-Fu), et 29,7 % de ces patients ont été convertis en patients résécables, avec un SG médiane de 35,2 mois après résection. Les études ci-dessus suggèrent que HAIC peut toujours obtenir un taux de réponse et un taux de résection élevés en tant que méthode complémentaire puissante après un échec thérapeutique systémique.

Théoriquement, HAIC associé à TACE peut contrôler les petites métastases et les lésions résiduelles emboliques, et leur combinaison peut se compléter et améliorer l'efficacité. En effet, dès 2014, des chercheurs japonais avaient signalé plusieurs cas de TACE combinés à HAIC pour traiter avec succès les métastases hépatiques du cancer gastrique. Récemment, ce modèle de combinaison interventionnelle a également été successivement rapporté dans le cancer primitif du foie. Une étude impliquant 83 patients atteints de CHC moyen et avancé a rapporté que le TACE et le taux de réponse locale, le taux de résection de conversion, la SSP et la SG dans le groupe HAIC étaient meilleurs que le groupe TACE seul et présentaient un taux d'effets indésirables de grade 3/4 comparable ; une autre étude a également démontré l'efficacité et la faisabilité du TACE associé à l'HACI et au sorafenib dans le cancer du foie avancé, avec plus de 50 % des 66 patients atteints d'un CHC atteignant une SSP pendant 6 mois, et les réactions secondaires ont pu être tolérées. Cependant, dans le CLRM, une seule étude rétrospective a exploré l'efficacité de 162 patients recevant TACE et HAIC après un échec de la chimiothérapie et a révélé que la SG médiane totale dans le groupe de traitement combiné pouvait aller jusqu'à 29,5 mois (calculée à partir du diagnostic définitif) et 15,6 mois. mois (calculés à partir des premiers TACE et HAIC), avec un DCR atteignant 75 %. Pour les effets indésirables graves, 15 patients (9,26 %) présentaient une myélosuppression de grade 3/4 et un (0,62 %) était sujet à un abcès hépatique, après s'être rétabli après drainage. Les preuves ci-dessus suggèrent le potentiel important du TACE combiné au HAIC dans le traitement postérieur du CRLM. Des explorations plus approfondies devraient être faites sur l'efficacité de l'association du traitement TACE, HAIC et régofénib chez les patients CRLM sujets à un échec antérieur de chimiothérapie de deuxième intention, ainsi que sur l'obtention de l'effet de 1 + 1 + 1> 3.

Les perles à élution médicamenteuse CalliSpheres sont une nouvelle microsphère porteuse de médicaments développée indépendamment avec des droits de propriété intellectuelle indépendants en Chine et a obtenu le brevet national d'invention. Le produit est fabriqué avec des biomatériaux polymères solubles dans l'eau et non toxiques sans effet secondaire après modification chimique, présentant une forme de microsphère de taille uniforme, une surface lisse, une bonne suspension sanguine, une élasticité et une compressibilité variables, une vitesse de chargement élevée du médicament, une charge importante, un temps de libération long et lent, la capacité d'absorber une variété de médicaments de chimiothérapie et de nombreuses autres caractéristiques. Les instructions d'utilisation de CalliSpheres incluent le chargement des méthodes et des indications de l'irinotécan, et le traitement du CLRM a été rapporté dans certaines études cliniques.

Cette étude vise à explorer l'efficacité clinique et l'innocuité des billes à élution médicamenteuse CalliSpheres chargées d'irinotécan combinées avec HAIC et Regorafenib dans le traitement des métastases hépatiques du cancer colorectal après un échec de chimiothérapie antérieur, afin de trouver un plan de traitement postérieur plus efficace pour le foie. métastases dans le cancer intestinal.