TACE Plus HAIC v kombinaci s regorafenibem pro jaterní metastázy kolorektálního karcinomu odolného vůči standardním léčebným režimům (DREAM)

Kolorektální karcinom je celosvětově jedním z nejčastějších nádorů s roční incidencí na prvním místě u nádorů gastrointestinálního traktu a na třetím místě u všech zhoubných nádorů v Evropě a ve Spojených státech, na druhém místě u nádorů gastrointestinálního traktu a na čtvrtém místě u všech zhoubných nádorů v Číně, která se rok od roku neustále zvyšuje. Játra jsou nejčastějším místem hematogenních metastáz u kolorektálního karcinomu a asi u 50 % pacientů se během procesu onemocnění rozvinou jaterní metastázy, z nichž nejméně přes 60 % zemře na jaterní metastázy. Související epidemiologické studie ukázaly, že asi u 25 % pacientů s kolorektálním karcinomem jsou diagnostikovány jaterní metastázy, zatímco u dalších 15 % až 25 % pacientů se po radikálních primárních lézích rozvinou jaterní metastázy a u velké většiny (80 % až 90 %) jaterních metastáz nelze dosáhnout kurativní resekce. Jaterní metastázy jsou hlavním faktorem ovlivňujícím přežití a hlavní příčinou úmrtí pacientů s CRC. Medián přežití neléčených pacientů s fokálními jaterními metastázami byl pouze 6,9 ​​měsíce a 5leté přežití neresekabilních pacientů dosáhlo téměř 0.

Chirurgická resekce primárních lézí a jaterních metastáz je preferovanou metodou pro vyléčení kolorektálních jaterních metastáz (CLRM), ale pouze 10–20 % pacientů je považováno za vhodné pro chirurgickou resekci metastázy při počáteční diagnóze. Standardní chemoterapie první linie pro FOLFOX nebo XELOX byla použita pro neresekabilní CLRM a medián PFS byl asi 7,0-12,3 měsíce, zatímco OS byl cca 15,0-29,8 měsíce. Po selhání systémové léčby první nebo druhé linie však byla prognóza pacientů extrémně špatná, s mediánem přirozeného přežití pouze 3,5 měsíce. I u molekulárně cílených léků, jako je cetusimab nebo bevacizumab, byl medián PFS pouze 4,8–6,8 měsíců, zatímco OS byl pouze 11-15 měsíců. Léčba těchto pacientů zůstává stávající klinickou obtíží. Regefenib je nový cílený lék pro třetí linii léčby pokročilého kolorekta, který jako malomolekulární vícecílový inhibitor kinázy ovlivňuje angiogenezi, proliferaci a mikroprostředí inhibicí nádorové angiogeneze, proliferace a dalších cílů, jako jsou VEGFR1, VEGFR2 , VEGFR3, TIE2, Kit, RET, PDGFR, FGFRl atd. Nyní je to léčebná metoda doporučovaná pro léčbu CLRM třetí linie a výše v hlavních domácích i zahraničních doporučeních, jako je National Comprehensive Cancer Network (NCCN), Evropská společnost lékařské onkologie (ESMO) a Chinese Clinical Cancer Congress (CSCO) atd. Prospektivní multicentrická klinická studie CORRECT studie porovnávala účinnost regorofenibu a placeba u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem nad druhou linií, přičemž medián OS ve skupině s regorofenibem byl významně lepší než ve skupině s placebem (6,4 měsíce vs. 5,0 měsíce, HR =0,77), což stanovilo doporučenou pozici regorofenibu v CLRM třetí linie. Nicméně prodloužený OS byl také jen 1,4 měsíce, což nebylo uspokojivé. Za tímto účelem se zlepšení míry přežití u pacientů s pokročilou CLRM rezistentní na léky stává důležitým klinickým problémem, který vyžaduje okamžitou pozornost.

Včasné přidání minimálně invazivní lokální léčby je považováno za nadějný způsob řešení tohoto problému a intervenční cesta chemoterapie a embolizace je jednou z nejpoužívanějších klinických metod. Vzhledem k tomu, že jaterní metastázy kolorektálního karcinomu jsou zásobovány převážně jaterní tepnou (90 % až 95 %), zatímco normální jaterní parenchym je zajišťován především portální žílou, je pro lokální intervenci transhepatálních cév poskytnut anatomický a klinický základ. arterie, včetně transkatétrové arteriální chemoembolizace (TACE) a infuzní chemoterapie jaterní arterie (HAIC) atd. Tyto pokusy mohou účinně kontrolovat intrahepatální nádorovou zátěž a dosáhnout cíle prodloužení přežití pacienta, které jsou široce používány v klinické praxi. Vydání Čínských pokynů pro diagnostiku a komplexní léčbu jaterních metastáz u kolorektálního karcinomu z roku 2020 jasně uvádí, že HAIC nebo TACE lze použít především u refrakterních pacientů s metastázami v játrech, velkou nádorovou zátěží a nevýznamným účinkem lékové léčby nebo u těch, kteří nemohou tolerovat systémová léčba [4]. Jak kolorektální směrnice ESMO z roku 2016, tak NCCN z roku 2021 také stanoví, že TACE nebo HAIC lze provádět u pacientů s CRLM se špatnou účinností chemoterapie v podmíněných nemocnicích nebo je lze použít pro klinický výzkum. Mezi nimi irinotekanem naplněné kuličky uvolňující léky-TACE (DEBIRI-TACE) jsou klasickou intervenční léčbou CLRM, která může embolizovat krevní cévy nádoru, blokovat krevní zásobení nádoru a zajistit pomalé a nepřetržité uvolňování chemoterapeutických léků v mikrocirkulace nádoru, čímž se zlepšuje léčebný účinek. Několik prospektivních studií prokázalo vyšší účinnost DEBIRI-TACE oproti systémové chemoterapii nebo konvenčnímu lipiodolu TACE u pacientů s CLRM bez zvýšení toxické vedlejší fáze. U pacientů s jaterními metastázami rakoviny tlustého střeva, u kterých selhala standardní chemoterapie, dosahuje implementace DEBIRI-TACE mediánu PFS až 5 měsíců a mediánu OS až 8 měsíců. DEBIRI-TACE je dokonce účinný a bezpečný pro jaterní metastázy kolorektálního karcinomu, které jsou vystaveny selhání systémové chemoterapie irinotekanem, která poskytuje základ pro CLRM nad druhou linií.

Pro TACE je však obtížné dosáhnout úplné nekrózy nádoru jako neradikálního léčebného režimu a její indukované ischemické poškození povede k upregulaci molekul souvisejících s angiogenezí, čímž následně podpoří růst nádoru, invazi a metastázy. V tomto případě může kombinace regorofenibu s TACE jak zvýšit účinek snížení nádoru, tak inhibovat angiogenní účinek indukovaný TACE a také růst nádoru vzájemným doplňováním. Kromě toho bylo hlášeno, že nežádoucí účinky způsobené regofinilem byly především únava, syndrom rukou a nohou a průjem atd., zatímco bolest břicha, nevolnost, zvracení a horečka nad nežádoucími účinky způsobenými DEBIRI-TACE byly nejvíce běžný. Nežádoucí účinky těchto dvou přístupů neměly žádné zjevné překrývající se účinky, což ukazuje na bezpečnost a proveditelnost kombinace TACE s Regofenibem, což bylo potvrzeno v nedávno publikované retrospektivní studii. Analýza 76 pacientů s CLRM, u kterých selhala předchozí chemoterapie, zjistila, že ve srovnání s monoterapií regorofenibem v monoterapii dosáhl DEBIRI-TACE v kombinaci s jednorázovou vyšší mírou lokální odpovědi (ORR 35,3 % vs. 7,1 %, P = 0,002; DCR 76,5 % vs. 47,6 %, P = 0,011) a delší medián PFS (7,6 vs 4,1 měsíce, P <0,001) a OS (15,7 vs 9,2 měsíce, P <0,001) a vedlejší reakce byla ekvivalentní (P> 0,05). Výše uvedené výsledky dále potvrzují významný potenciál lokální intervenční terapie kombinované s regofenibem v posteriorní léčbě CRLM. Je to důležitý klinický problém, který stojí za další prozkoumání, aby se na tomto základě dále zlepšil léčebný účinek ve prospěch většího počtu pacientů.

Na rozdíl od účinku vaskulární embolizace TACE má HAIC výhodu v tom, že přímo dodává vysoké dávky chemoterapeutických léků do krví zásobené větve nádoru jaterní tepny, což může zvýšit lokální koncentraci léčiva a snížit systémové vedlejší reakce, čímž se postupně stává účinným léčba neresekabilního CRLM. Kromě toho se ukázalo, že i po selhání systémové chemoterapie je stejný režim chemoterapie stále účinný a celkové přežití může být prodlouženo na 7,7–19 měsíců. V klinické studii fáze II od Sloan Catherine Cancer Memorial Hospital bylo 65 % zapsaných pacientů s CRLM na terapii druhé nebo třetí linie, s ORR 76 % s 5-Fu a systémovou chemoterapií s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu a přibližně 47 % původně neresekabilních pacientů bylo převedeno na resekabilní, s mediánem OS 38 měsíců. V evropské multicentrické studii (OPTILIV) publikované v roce 2016 všichni zařazení pacienti dostávali nadlinkovou systémovou léčbu a kombinovanou systémovou cetuximab s arteriální perfuzí (oxaliplatina, irinotekan a 5-Fu) a 29,7 % těchto pacientů bylo převedeno na resekabilní s medián OS 35,2 měsíce po resekci. Výše uvedené studie naznačují, že HAIC může stále získat vysokou míru odpovědi a míru resekce jako výkonnou doplňkovou metodu po selhání systémové léčby.

Teoreticky může HAIC v kombinaci s TACE kontrolovat malé metastázy a embolické reziduální léze a jejich kombinace se může vzájemně doplňovat a zlepšovat účinnost. Již v roce 2014 japonští vědci hlásili několik případů TACE v kombinaci s HAIC pro úspěšnou léčbu jaterních metastáz rakoviny žaludku. Nedávno byl tento intervenční kombinační model také postupně hlášen u primární rakoviny jater. Studie zahrnující 83 pacientů se střední a pokročilou HCC uvedla, že míra TACE a lokální odpovědi, míra konverze resekce, PFS a OS ve skupině HAIC byly lepší než ve skupině samotné TACE a měly srovnatelnou míru nežádoucích reakcí stupně 3/4; další studie také prokázala účinnost a proveditelnost TACE v kombinaci s HACI a sorafenibem u pokročilého karcinomu jater, přičemž více než 50 % z 66 pacientů s HCC dosáhlo PFS po dobu 6 měsíců a vedlejší reakce byly tolerovány. V CLRM však pouze jedna retrospektivní studie zkoumala účinnost 162 pacientů užívajících TACE a HAIC po selhání chemoterapie a zjistila, že celkový medián OS ve skupině s kombinovanou léčbou mohl být až 29,5 měsíce (vypočteno z konečné diagnózy) a 15,6 měsíců (počítáno z prvního TACE a HAIC), přičemž DCR dosahuje 75 %. V případě závažných nežádoucích reakcí mělo 15 pacientů (9,26 %) myelosupresi stupně 3/4 a jeden (0,62 %) měl jaterní absces, který se zotavil po drenáži. Výše uvedené důkazy naznačují významný potenciál TACE v kombinaci s HAIC při posteriorní léčbě CRLM. Je třeba provést další zkoumání účinnosti kombinace léčby TACE, HAIC a regofenibu u pacientů s CRLM, u nichž selhala předchozí chemoterapie druhé linie, stejně jako dosažení účinku 1 + 1 + 1 > 3.

Kuličky uvolňující léčivo CalliSpheres jsou nové mikrokuličky obsahující léčivo nezávisle vyvinuté s nezávislými právy duševního vlastnictví v Číně a získaly národní patent na vynález. Výrobek je vyroben z ve vodě rozpustných a netoxických polymerních biomateriálů bez vedlejších účinků po chemické modifikaci, vyznačuje se tvarem mikrokuliček jednotné velikosti, hladkým povrchem, dobrou krevní suspenzí, proměnlivou elasticitou a stlačitelností, vysokou rychlostí plnění léčivem, velkým zatížením, dlouhá doba pomalého uvolňování, schopnost absorbovat různé chemoterapeutické léky a mnoho dalších vlastností. Pokyny pro použití CalliSpheres zahrnují metody a indikace nakládání irinotekanu a v některých klinických studiích byla popsána léčba CLRM.

Tato studie si klade za cíl prozkoumat klinickou účinnost a bezpečnost kuliček CalliSpheres uvolňujících léčiva naplněných irinotekanem v kombinaci s HAIC a Regorafenibem při léčbě jaterních metastáz u kolorektálního karcinomu po předchozím selhání chemoterapie, aby bylo možné nalézt účinnější plán posteriorní léčby jater. metastázy u rakoviny střev.