TACE más HAIC combinado con regorafenib para la metástasis hepática del cáncer colorrectal refractario a los regímenes de tratamiento estándar (DREAM)

El cáncer colorrectal es uno de los tumores más comunes a nivel mundial, con una tasa de incidencia anual que lo sitúa en el primer lugar en tumores del tracto gastrointestinal y el tercero en todos los tumores malignos en Europa y Estados Unidos, el segundo en tumores del tracto gastrointestinal y el cuarto en todos los tumores malignos. en China, presentando una tasa de incidencia en continuo aumento año tras año. El hígado es el sitio más común de metástasis hematógena en el cáncer colorrectal, y alrededor del 50% de los pacientes desarrollan metástasis hepáticas durante el proceso de la enfermedad, de los cuales al menos más del 60% morirán a causa de metástasis hepática. Estudios epidemiológicos relacionados han demostrado que alrededor del 25% de los pacientes con cáncer colorrectal son diagnosticados con metástasis hepática, mientras que otro 15% a 25% de los pacientes desarrollan metástasis hepáticas después de lesiones primarias radicales, y la gran mayoría (80%-90%) de las metástasis hepáticas No se puede obtener una resección curativa. La metástasis hepática es el principal factor que influye en la supervivencia y la principal causa de muerte en pacientes con CCR. La mediana de supervivencia de los pacientes no tratados con metástasis hepáticas focales fue de sólo 6,9 meses, y la tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes irresecables llegó a casi 0.

La resección quirúrgica de lesiones primarias y metástasis hepáticas es el método preferido para curar las metástasis hepáticas colorrectales (CLRM), pero solo entre el 10% y el 20% de los pacientes se consideran aptos para la resección quirúrgica de metástasis en el momento del diagnóstico inicial. La quimioterapia estándar de primera línea para FOLFOX o XELOX se utilizó para CLRM irresecable, y la mediana de SSP fue de aproximadamente 7,0 a 12,3. meses, mientras que el sistema operativo era de aproximadamente 15,0-29,8 meses. Sin embargo, después del fracaso del tratamiento del sistema de primera o segunda línea, el pronóstico del paciente fue extremadamente malo, con una mediana de supervivencia natural de sólo 3,5 meses. Incluso con fármacos de acción molecular como cetusimab o bevacizumab, la mediana de SSP fue solo de 4,8-6,8 meses, mientras que el sistema operativo fue de solo 11 a 15 meses. El tratamiento de estos pacientes sigue siendo la dificultad clínica existente. Regefenib es un nuevo fármaco dirigido para el tratamiento de tercera línea del colorrectal avanzado que, como inhibidor de la quinasa de molécula pequeña de múltiples objetivos, afecta la angiogénesis, la proliferación y el microambiente al inhibir la angiogénesis, la proliferación y otros objetivos tumorales como VEGFR1, VEGFR2. , VEGFR3, TIE2, Kit, RET, PDGFR, FGFRl, etc. Ahora es el método de tratamiento recomendado para el tratamiento del CLRM de tercera línea y superiores en las principales directrices nacionales y extranjeras, como la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN), la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) y la Clínica Clínica China. Congreso sobre el Cáncer (CSCO), etc. El estudio clínico prospectivo multicéntrico CORRECT comparó la eficacia de regorofenib y placebo en pacientes con cáncer colorrectal metastásico por encima de la segunda línea, con una mediana de SG en el grupo de regorofenib significativamente mejor que en el grupo de placebo (6,4 meses frente a 5,0 meses, HR =0,77), lo que estableció la posición recomendada de regorofenib en el CLRM de tercera línea. Sin embargo, el sistema operativo ampliado también duró sólo 1,4 meses, lo que no fue satisfactorio. Con este fin, la mejora de la tasa de supervivencia de estos pacientes con CLRM avanzado resistente a los medicamentos se convierte en un tema clínico importante que requiere atención inmediata.

La adición oportuna de un tratamiento local mínimamente invasivo se considera una forma prometedora de resolver este problema, y ​​la vía intervencionista de quimioterapia y embolización es uno de los métodos clínicos más utilizados. Dado que las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal son irrigadas principalmente por la arteria hepática (90% a 95%), mientras que el parénquima hepático normal es irrigado principalmente por la vena porta, se proporciona una base anatómica y clínica para la intervención local de la vía transhepática. arteria, incluida la quimioembolización arterial transcatéter (TACE) y la quimioterapia por infusión de la arteria hepática (HAIC), etc. Estos intentos pueden controlar eficazmente la carga tumoral intrahepática y lograr el objetivo de prolongar la supervivencia del paciente, que se han utilizado ampliamente en la práctica clínica. La edición de 2020 de las Directrices chinas para el diagnóstico y tratamiento integral de metástasis hepáticas en cáncer colorrectal establece claramente que HAIC o TACE se pueden usar en pacientes refractarios con metástasis hepáticas principalmente, gran carga tumoral y efecto insignificante del tratamiento farmacológico, o aquellos que no pueden tolerar tratamiento sistémico [4]. Tanto las pautas colorrectales de la ESMO de 2016 como las de la NCCN de 2021 también estipulan que TACE o HAIC se pueden realizar en pacientes CRLM con poca eficacia de quimioterapia en hospitales condicionales o usarse para investigación clínica. Entre ellos, las perlas liberadoras de fármacos cargadas con irinotecán-TACE (DEBIRI-TACE) son un tratamiento intervencionista clásico para CLRM, que puede embolizar los vasos sanguíneos del tumor, bloquear el suministro de sangre al tumor y provocar la liberación lenta y continua de fármacos quimioterapéuticos en la microcirculación del tumor, mejorando así el efecto curativo. Varios estudios prospectivos han demostrado la superioridad de la eficacia de DEBIRI-TACE sobre la quimioterapia sistémica o el lipiodol TACE convencional en pacientes CLRM sin aumentar la fase secundaria tóxica. Para los pacientes con metástasis hepáticas de cáncer de intestino que no han respondido a la quimioterapia estándar, la implementación de DEBIRI-TACE logra una mediana de SSP de hasta 5 meses y una mediana de SG de hasta 8 meses. DEBIRI-TACE es incluso eficaz y seguro para las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal sujetas al fracaso de la quimioterapia sistémica con irinotecán, lo que proporciona la base para CLRM por encima de la segunda línea.

Sin embargo, es difícil para TACE lograr una necrosis tumoral completa como modo de tratamiento no radical, y su daño isquémico inducido conducirá a la regulación positiva de las moléculas relacionadas con la angiogénesis, promoviendo así posteriormente el crecimiento, la invasión y la metástasis del tumor. En este caso, la combinación de regorofenib con TACE puede mejorar el efecto de reducción del tumor e inhibir el efecto angiogénico inducido por TACE, así como el crecimiento del tumor al complementarse entre sí. Además, se informó que las reacciones adversas causadas por regofinilo fueron principalmente fatiga, síndrome de manos y pies, diarrea, etc., mientras que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y fiebre por encima de las reacciones adversas causadas por DEBIRI-TACE fueron las más común. Los efectos adversos de estos dos enfoques no tuvieron efectos superpuestos obvios, lo que indica la seguridad y viabilidad de la combinación de TACE con Regofenib, lo cual se confirmó en un estudio retrospectivo publicado recientemente. Un análisis de 76 pacientes con CLRM que habían fracasado con la quimioterapia previa encontró que, en comparación con la monoterapia única con regorofenib, DEBIRI-TACE combinado con una sola logró una tasa de respuesta local más alta (ORR 35,3% frente a 7,1%, P = 0,002; DCR 76,5% frente a 47,6%, P = 0,011), y una mediana más larga de SSP (7,6 frente a 4,1 meses, P <0,001) y SG (15,7 frente a 9,2 meses, P <0,001), y la reacción secundaria fue equivalente (P>0,05). Los resultados anteriores validan aún más el importante potencial de la terapia intervencionista local combinada con regofenib en el tratamiento posterior de CRLM. Es un problema clínico importante que merece una mayor exploración para mejorar aún más el efecto curativo sobre esta base en beneficio de más pacientes.

A diferencia del efecto de embolización vascular TACE, HAIC tiene la ventaja de administrar directamente altas dosis de fármacos quimioterapéuticos a la rama de suministro de sangre del tumor de la arteria hepática, lo que puede aumentar la concentración local del fármaco y reducir las reacciones secundarias sistémicas, convirtiéndolo gradualmente en un efecto eficaz. Tratamiento para CRLM irresecable. Además, se ha demostrado que incluso después del fracaso del régimen de quimioterapia sistémica, el mismo régimen de quimioterapia sigue siendo eficaz y la supervivencia general puede extenderse a 7,7-19 meses. En un estudio clínico de fase II del Sloan Catherine Cancer Memorial Hospital, el 65 % de los pacientes CRLM inscritos estaban en terapia de segunda o tercera línea, con una ORR del 76 % con 5-Fu y quimioterapia sistémica con o sin bevacizumab, y aproximadamente El 47 % de los pacientes inicialmente irresecables se convirtieron en pacientes resecables, con una mediana de SG de 38 meses. En un estudio multicéntrico europeo (OPTILIV) publicado en 2016, todos los pacientes incluidos recibieron terapia sistémica overline y cetuximab sistémico combinado con perfusión arterial (oxaliplatino, irinotecán y 5-Fu), y el 29,7% de estos pacientes se convirtieron a resecables, con un mediana de SG de 35,2 meses después de la resección. Los estudios anteriores sugieren que HAIC aún puede obtener una alta tasa de respuesta y resección como un poderoso método complementario después del fracaso del tratamiento sistémico.

En teoría, HAIC combinado con TACE puede controlar pequeñas metástasis y lesiones residuales embólicas, y su combinación puede complementarse entre sí y mejorar la eficacia. De hecho, ya en 2014, académicos japoneses habían informado de varios casos de TACE combinado con HAIC para tratar con éxito metástasis hepáticas de cáncer gástrico. Recientemente, este modelo de combinación intervencionista también se ha informado sucesivamente en el cáncer primario de hígado. Un estudio que involucró a 83 pacientes con CHC medio y avanzado informó que la TACE y la tasa de respuesta local, la tasa de resección de conversión, la SLP y la SG en el grupo HAIC fueron mejores que el grupo TACE solo y tuvieron una tasa de reacciones adversas de grado 3/4 comparable; Otro estudio también demostró la eficacia y viabilidad de TACE combinada con HACI y sorafenib en el cáncer de hígado avanzado: más del 50 % de los 66 pacientes con CHC lograron una SSP durante 6 meses y las reacciones secundarias pudieron tolerarse. Sin embargo, en CLRM, solo un estudio retrospectivo exploró la eficacia de 162 pacientes que recibieron TACE y HAIC después del fracaso de la quimioterapia, y encontró que la mediana de SG total en el grupo de tratamiento combinado podría ser de hasta 29,5 meses (calculada a partir del diagnóstico definitivo) y 15,6 meses. meses (calculados a partir del primer TACE y HAIC), con una DCR que alcanza el 75%. En cuanto a las reacciones adversas graves, 15 pacientes (9,26%) tuvieron mielosupresión de grado 3/4 y uno (0,62%) sufrió un absceso hepático, habiéndose recuperado después del drenaje. La evidencia anterior sugiere el importante potencial de TACE combinado con HAIC en el tratamiento posterior de CRLM. Se deben realizar más exploraciones sobre la eficacia de la combinación del tratamiento TACE, HAIC y regofenib en pacientes CRLM sujetos a fracaso previo de quimioterapia de segunda línea, así como la consecución del efecto de 1 + 1 + 1 > 3.

Las perlas liberadoras de fármacos CalliSpheres son una nueva microesfera portadora de fármacos desarrollada de forma independiente con derechos de propiedad intelectual independientes en China y que ha obtenido la patente de invención nacional. El producto se produce con biomateriales poliméricos solubles en agua y no tóxicos sin efectos secundarios después de la modificación química, con forma de microesfera de tamaño uniforme, superficie lisa, buena suspensión sanguínea, elasticidad y compresibilidad variables, alta velocidad de carga del fármaco, carga grande. largo tiempo de liberación lenta, la capacidad de absorber una variedad de medicamentos de quimioterapia y muchas otras características. Las instrucciones para usar CalliSpheres incluyen los métodos e indicaciones de carga de irinotecán, y en algunos estudios clínicos se ha informado sobre el tratamiento de CLRM.

Este estudio tiene como objetivo explorar la eficacia clínica y la seguridad de las perlas liberadoras de fármacos CalliSpheres cargadas con irinotecán combinado con HAIC y regorafenib en el tratamiento de metástasis hepáticas en cáncer colorrectal después del fracaso de una quimioterapia previa, para encontrar un plan de tratamiento posterior más eficaz para el hígado Metástasis en cáncer intestinal.