TACE Plus HAIC gecombineerd met Regorafenib voor levermetastasen van colorectale kanker, ongevoelig voor standaardbehandelingsregimes (DREAM)

Colorectale kanker is wereldwijd een van de meest voorkomende tumoren, met een jaarlijkse incidentie die op de eerste plaats staat bij tumoren van het maagdarmkanaal en op de derde plaats bij alle kwaadaardige tumoren in Europa en de Verenigde Staten, op de tweede plaats bij tumoren van het maagdarmkanaal en op de vierde plaats bij alle kwaadaardige tumoren. in China, met jaar na jaar een voortdurend stijgende incidentie. De lever is de meest voorkomende plaats van hematogene metastasen bij colorectale kanker, en ongeveer 50% van de patiënten ontwikkelt levermetastasen tijdens het ziekteproces, waarvan ten minste meer dan 60% zal overlijden aan levermetastasen. Gerelateerde epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat bij ongeveer 25% van de patiënten met colorectale kanker levermetastasen worden vastgesteld, terwijl nog eens 15% tot 25% van de patiënten levermetastasen ontwikkelt na radicale primaire laesies, en bij de overgrote meerderheid (80%-90%) van de levermetastasen geen curatieve resectie kan verkrijgen. Levermetastase is de belangrijkste beïnvloedende overlevingsfactor en de belangrijkste doodsoorzaak bij CRC-patiënten. De mediane overleving van de onbehandelde patiënten met focale levermetastasen was slechts 6,9 maanden, en de vijfjaarsoverleving van de inoperabele patiënten bedroeg bijna 0.

Chirurgische resectie van primaire laesies en levermetastasen is de voorkeursmethode voor het genezen van colorectale levermetastasen (CLRM), maar slechts 10%-20% van de patiënten wordt bij de initiële diagnose geschikt geacht voor chirurgische resectie van metastasen. De standaard eerstelijnschemotherapie voor FOLFOX of XELOX werd gebruikt voor inoperabele CLRM, en de mediane PFS was ongeveer 7,0-12,3 maanden, terwijl het besturingssysteem ongeveer 15,0-29,8 was maanden. Na het mislukken van de eerstelijns- of tweedelijnssysteembehandeling was de prognose van de patiënt echter extreem slecht, met een mediane natuurlijke overleving van slechts 3,5 maanden. Zelfs met moleculair gerichte geneesmiddelen zoals cetusimab of bevacizumab was de mediane PFS slechts 4,8-6,8 maanden, terwijl het besturingssysteem slechts 11-15 maanden bedroeg. De behandeling van deze patiënten blijft het bestaande klinische probleem. Regefenib is een nieuw doelgericht medicijn voor de derdelijnsbehandeling van gevorderd colorectum, dat, als een multi-target kinaseremmer met kleine moleculen, de angiogenese, proliferatie en micro-omgeving beïnvloedt door tumorangiogenese, proliferatie en andere doelen zoals VEGFR1 en VEGFR2 te remmen. , VEGFR3, TIE2, Kit, RET, PDGFR, FGFRl, enz. Het is nu de behandelmethode die wordt aanbevolen voor de behandeling van derdelijns- en hoger CLRM in de belangrijkste binnenlandse en buitenlandse richtlijnen zoals het National Comprehensive Cancer Network (NCCN), de European Society of Medical Oncology (ESMO) en de Chinese Clinical Kankercongres (CSCO), enz. Het prospectieve multicenter klinische onderzoek CORRECT vergeleek de werkzaamheid van regorofenib en placebo bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker boven de tweede lijn, waarbij de mediane OS in de regorofenibgroep significant beter was dan die in de placebogroep (6,4 maanden versus 5,0 maanden, HR =0,77), wat de aanbevolen positie van regorofenib in de derdelijns-CLRM vaststelde. Het uitgebreide besturingssysteem was echter ook slechts 1,4 maanden, wat niet bevredigend was. Met het oog hierop wordt verbetering van de overlevingskans van dergelijke gevorderde geneesmiddelresistente CLRM-patiënten een belangrijk klinisch probleem dat onmiddellijke aandacht vereist.

Tijdige toevoeging van minimaal invasieve lokale behandeling wordt beschouwd als een veelbelovende manier om dit probleem op te lossen, en de interventionele route van chemotherapie en embolisatie is een van de meest gebruikte klinische methoden. Gezien het feit dat levermetastasen van colorectale kanker voornamelijk door de leverslagader worden aangevoerd (90% tot 95%), terwijl het normale leverparenchym voornamelijk door de poortader wordt geleverd, wordt er een anatomische basis en klinische basis geboden voor de lokale interventie van de transhepatische ader. slagader, inclusief transkatheter arteriële chemo-embolisatie (TACE) en chemotherapie in de leverslagader-infusie (HAIC), enz. Deze pogingen kunnen de intrahepatische tumorbelasting effectief controleren en het doel van het verlengen van de overleving van de patiënt bereiken, hetgeen op grote schaal wordt toegepast in de klinische praktijk. De 2020-editie van de Chinese richtlijnen voor de diagnose en uitgebreide behandeling van levermetastasen bij colorectale kanker stelt duidelijk dat HAIC of TACE kan worden gebruikt bij refractaire patiënten met voornamelijk levermetastasen, een grote tumorlast en een onbeduidend medicijnbehandelingseffect, of bij patiënten die de behandeling niet kunnen verdragen. systemische behandeling [4]. Zowel de ESMO-richtlijnen uit 2016 als de NCCN-colorectale richtlijnen uit 2021 bepalen ook dat TACE of HAIC kan worden uitgevoerd op CRLM-patiënten met een slechte werkzaamheid van chemotherapie in voorwaardelijke ziekenhuizen, of kan worden gebruikt voor klinisch onderzoek. Daaronder is de met irinotecan geladen medicijn-eluerende kralen-TACE (DEBIRI-TACE) een klassieke interventionele behandeling voor CLRM, die de bloedvaten van de tumor kan emboliseren, de bloedtoevoer naar de tumor kan blokkeren en de langzame en continue afgifte van chemotherapeutische geneesmiddelen in het lichaam kan bewerkstelligen. de microcirculatie van de tumor, waardoor het genezende effect wordt verbeterd. Verschillende prospectieve onderzoeken hebben de superioriteit van de werkzaamheid van DEBIRI-TACE ten opzichte van systemische chemotherapie of conventionele lipiodol-TACE bij CLRM-patiënten aangetoond zonder de toxische nevenfase te vergroten. Voor patiënten met levermetastasen van darmkanker bij wie standaardchemotherapie heeft gefaald, wordt met de implementatie van DEBIRI-TACE een mediane PFS tot 5 maanden en een mediane OS tot 8 maanden bereikt. DEBIRI-TACE is zelfs effectief en veilig bij colorectale kanker, levermetastasen die onderhevig zijn aan het falen van systemische irinotecan-chemotherapie, die de basis vormt voor CLRM boven de tweede lijn.

Het is echter moeilijk voor TACE om volledige tumornecrose te bereiken als een niet-radicale behandelmethode, en de geïnduceerde ischemische schade zal leiden tot de opregulering van angiogenese-gerelateerde moleculen, waardoor vervolgens tumorgroei, invasie en metastase worden bevorderd. In dit geval kan de combinatie van regorofenib met TACE zowel het tumorreductie-effect versterken als het door TACE geïnduceerde angiogene effect en de tumorgroei remmen door elkaar aan te vullen. Bovendien werd gemeld dat de bijwerkingen veroorzaakt door regofinil voornamelijk vermoeidheid, hand- en voetsyndroom en diarree enz. waren, terwijl de buikpijn, misselijkheid, braken en koorts boven de bijwerkingen veroorzaakt door DEBIRI-TACE de meest voorkomende waren. gewoon. Bijwerkingen van deze twee benaderingen hadden geen duidelijke overlappende effecten, wat wijst op de veiligheid en haalbaarheid van de combinatie van TACE met Regofenib, wat werd bevestigd in een onlangs gepubliceerde retrospectieve studie. Uit een analyse van 76 CLRM-patiënten bij wie eerdere chemotherapie niet had gefaald, bleek dat DEBIRI-TACE in combinatie met enkelvoudige chemotherapie, vergeleken met monotherapie met enkelvoudige regorofenib, een hoger lokaal responspercentage bereikte (ORR 35,3% vs. 7,1%, P = 0,002; DCR 76,5% vs. 47,6%, P = 0,011), en een langere mediane PFS (7,6 vs. 4,1 maanden, P <0,001) en OS (15,7 vs. 9,2 maanden, P <0,001), en de nevenreactie was gelijkwaardig (P> 0,05). De bovenstaande resultaten valideren verder het belangrijke potentieel van lokale interventionele therapie in combinatie met regofenib bij de posterieure behandeling van CRLM. Het is een belangrijk klinisch probleem dat verder onderzocht moet worden om het curatieve effect op deze basis verder te verbeteren ten behoeve van meer patiënten.

Anders dan het vasculaire embolisatie-effect van TACE heeft HAIC het voordeel dat het rechtstreeks hoge doses chemotherapeutische geneesmiddelen aflevert aan de bloedtoevoertak van de leverslagadertumor, wat de lokale geneesmiddelconcentratie kan verhogen en de systemische nevenreacties kan verminderen, waardoor het geleidelijk aan effectief wordt. behandeling voor inoperabele CRLM. Bovendien is aangetoond dat zelfs nadat een systemisch chemotherapieregime heeft gefaald, hetzelfde chemotherapieregime nog steeds effectief is en dat de totale overleving kan worden verlengd tot 7,7-19 maanden. In een fase II klinische studie van het Sloan Catherine Cancer Memorial Hospital kreeg 65% van de ingeschreven CRLM-patiënten tweede- of derdelijnstherapie, met een ORR van 76% met 5-Fu en systemische chemotherapie met of zonder bevacizumab, en ongeveer 47% van de aanvankelijk niet-reseceerbare patiënten werd omgezet in reseceerbare patiënten, met een mediane OS van 38 maanden. In een Europees multicenter onderzoek (OPTILIV), gepubliceerd in 2016, kregen alle ingeschreven patiënten overline systemische therapie en gecombineerde systemische cetuximab met arteriële perfusie (oxaliplatine, irinotecan en 5-Fu), en 29,7% van deze patiënten werd omgezet in reseceerbare patiënten, met een mediane OS van 35,2 maanden na resectie. De bovenstaande onderzoeken suggereren dat HAIC nog steeds een hoog respons- en resectiepercentage kan verkrijgen als een krachtige aanvullende methode na systemisch falen van de behandeling.

Theoretisch kan HAIC in combinatie met TACE kleine metastasen en embolische restlaesies onder controle houden, en de combinatie ervan kan elkaar aanvullen en de werkzaamheid verbeteren. Al in 2014 hadden Japanse wetenschappers verschillende gevallen van TACE in combinatie met HAIC gerapporteerd voor de succesvolle behandeling van levermetastasen van maagkanker. Onlangs is dit interventionele combinatiemodel ook achtereenvolgens gerapporteerd bij primaire leverkanker. Een onderzoek onder 83 patiënten met middelmatige en gevorderde HCC meldde dat het TACE- en lokale responspercentage, conversie-resectiepercentage, PFS en OS in de HAIC-groep beter waren dan in de TACE-groep alleen, en een vergelijkbaar graad 3/4-bijwerkingspercentage hadden; een andere studie toonde ook de efficiëntie en haalbaarheid aan van TACE in combinatie met HACI en sorafenib bij gevorderde leverkanker, waarbij meer dan 50% van de 66 patiënten met HCC een PFS bereikten gedurende 6 maanden, en de nevenreacties konden worden verdragen. Bij CLRM werd echter in slechts één retrospectief onderzoek de werkzaamheid onderzocht van 162 patiënten die TACE en HAIC kregen na falen van chemotherapie, en werd vastgesteld dat de totale mediane OS in de gecombineerde behandelingsgroep kon oplopen tot 29,5 maanden (berekend op basis van de definitieve diagnose) en 15,6 maanden. maanden (berekend vanaf de eerste TACE en HAIC), met een DCR van 75%. Voor ernstige bijwerkingen hadden 15 patiënten (9,26%) graad 3/4 myelosuppressie, en één (0,62%) had last van een leverabces, hersteld na drainage. Het bovenstaande bewijs suggereert het belangrijke potentieel van de TACE in combinatie met HAIC bij de posterieure behandeling van CRLM. Er moet verder onderzoek worden gedaan naar de efficiëntie van de combinatie van de TACE-, HAIC- en regofenib-behandeling bij CRLM-patiënten bij wie eerder tweedelijns-chemotherapie heeft gefaald, evenals naar het bereiken van het effect van 1 + 1 + 1> 3.

CalliSpheres medicijn-eluerende kralen zijn een nieuwe medicijndragende microsfeer, onafhankelijk ontwikkeld met onafhankelijke intellectuele eigendomsrechten in China, en heeft het nationale uitvindingsoctrooi verkregen. Het product wordt geproduceerd met in water oplosbare en niet-giftige polymeerbiomaterialen zonder bijwerkingen na chemische modificatie, met een microsfeervorm die uniform van grootte is, een glad oppervlak, een goede bloedsuspensie, variabele elasticiteit en samendrukbaarheid, hoge laadsnelheid van het medicijn, grote belasting, lange langzame afgiftetijd, het vermogen om een ​​verscheidenheid aan chemotherapiemedicijnen te absorberen en vele andere kenmerken. De instructies voor het gebruik van CalliSpheres omvatten de methoden en indicaties voor het laden van irinotecan, en de behandeling van CLRM is in sommige klinische onderzoeken gerapporteerd.

Deze studie heeft tot doel de klinische werkzaamheid en veiligheid te onderzoeken van CalliSpheres drug-eluting kralen geladen met irinotecan gecombineerd met HAIC en Regorafenib bij de behandeling van levermetastasen bij colorectale kanker na falen van eerdere chemotherapie, om zo een effectiever posterieur behandelplan voor leverkanker te vinden. metastase bij darmkanker.