標準治療レジメンに抵抗性の結腸直腸がんの肝転移に対するTACE Plus HAICとレゴラフェニブの併用

結腸直腸がんは世界中で最も一般的な腫瘍の 1 つであり、年間発生率はヨーロッパと米国で消化管腫瘍の中で 1 位、すべての悪性腫瘍の中で 3 位、消化管腫瘍で 2 位、すべての悪性腫瘍の中で 4 位にランクされています。中国では、発生率が年々増加し続けています。 肝臓は結腸直腸癌における血行性転移の最も一般的な部位であり、患者の約 50% が病気の過程で肝転移を発症し、少なくともその 60% 以上が肝転移により死亡します。 関連する疫学研究では、結腸直腸がん患者の約 25% が肝転移と診断され、さらに 15% ～ 25% の患者が根治性原発病変の後に肝転移を発症し、大部分 (80% ～ 90%) が肝転移であることが示されています。治癒切除は受けられない。 肝転移は、CRC 患者の生存に影響を与える主な要因であり、主な死因です。 局所肝転移を有する未治療患者の生存期間中央値はわずか6.9カ月で、切除不能患者の5年生存率はほぼ0に達した。

原発巣および肝転移の外科的切除は、結腸直腸肝転移（CLRM）を治癒するための好ましい方法であるが、初期診断時に転移の外科的切除に適していると考えられる患者はわずか10～20%である。 FOLFOX または XELOX の標準的な第一選択化学療法は切除不能な CLRM に対して使用され、PFS 中央値は約 7.0 ～ 12.3 でした。 OS は約 15.0 ～ 29.8 か月でした。 数か月。 しかし、第一選択または第二選択のシステム治療が失敗した後の患者の予後は非常に不良で、自然生存期間の中央値はわずか 3.5 か月でした。 セツシマブやベバシズマブなどの分子標的薬を使用した場合でも、PFS中央値はわずか4.8～6.8でした。 OS はわずか 11 ～ 15 か月でした。 これらの患者の治療は依然として臨床上の困難を抱えています。 レゲフェニブは、進行性結腸直腸の第三選択治療のための新しい分子標的薬であり、低分子多標的キナーゼ阻害剤として、腫瘍の血管新生、増殖、およびVEGFR1、VEGFR2などの他の標的を阻害することにより、血管新生、増殖、および微小環境に影響を与えます。 、VEGFR3、TIE2、キット、RET、PDGFR、FGFR1など。 現在、National Comprehensive Cancer Network（NCCN）、European Society of Medical Oncology（ESMO）、中国臨床臨床医学会などの国内外の主要なガイドラインにおいて、3次治療以上のCLRMの治療に推奨されている治療法となっている。がん会議（CSCO）など 前向き多施設臨床研究 CORRECT 試験では、セカンドライン以上の転移性結腸直腸がん患者におけるレゴロフェニブとプラセボの有効性が比較され、レゴロフェニブ群の OS 中央値はプラセボ群より有意に優れていました (6.4 か月対 5.0 か月、HR) =0.77)、第 3 選択の CLRM におけるレゴロフェニブの推奨位置が確立されました。 ただし、延長OSも1.4か月と満足のいくものではありませんでした。 そのためには、このような進行薬剤耐性CLRM患者の生存率を向上させることが、早急な対応が求められる重要な臨床課題となっている。

この問題を解決するには、低侵襲性の局所治療をタイムリーに追加することが有望な方法であると考えられており、化学療法と塞栓術という介入経路は最もよく使用されている臨床法の 1 つです。 結腸直腸癌の肝転移は主に肝動脈 (90% ～ 95%) から供給されるのに対し、正常な肝実質は主に門脈から供給されることを考慮すると、経肝動脈の局所介入に対する解剖学的根拠と臨床的根拠が提供されます。経カテーテル動脈化学塞栓術（TACE）や肝動脈注入化学療法（HAIC）などの動脈治療など。 これらの試みは、肝臓内の腫瘍量を効果的に制御し、患者の生存期間を延長するという目標を達成することができ、臨床現場で広く使用されています。 結腸直腸癌における肝転移の診断と包括的治療に関する中国のガイドラインの2020年版では、HAICまたはTACEは主に肝転移があり、腫瘍量が大きく薬物治療効果がわずかである難治性の患者、または耐えられない患者に使用できると明確に記載されています。全身治療[4]。 2016年のESMOと2021年のNCCN結腸直腸ガイドラインは両方とも、条件付き病院で化学療法の効果が低いCRLM患者に対してTACEまたはHAICを実施できる、または臨床研究に使用できると規定しています。 その中で、イリノテカンを充填した薬物溶出ビーズ-TACE (DEBIRI-TACE) は、CLRM に対する古典的な介入治療であり、腫瘍血管を塞栓し、腫瘍の血液供給を遮断し、化学療法薬をゆっくりと継続的に放出することができます。腫瘍の微小循環を改善し、それによって治療効果を向上させます。 いくつかの前向き研究では、CLRM 患者に対する全身化学療法や従来のリピオドール TACE よりも毒性側相を増加させることなく DEBIRI-TACE の有効性が優れていることが実証されています。 標準的な化学療法が奏効しなかった大腸がん肝転移患者に対して、DEBIRI-TACE を導入すると、PFS 中央値は最大 5 か月、OS 中央値は最大 8 か月が達成されます。 DEBIRI-TACEは、イリノテカン全身化学療法が無効となった結腸直腸がん肝転移に対しても効果的かつ安全であり、第2選択以上のCLRMの根拠となります。

しかし、TACE が非根治的治療法として完全な腫瘍壊死を達成することは困難であり、TACE によって引き起こされる虚血損傷は血管新生関連分子の上方制御をもたらし、その結果、腫瘍の増殖、浸潤、転移が促進されます。 この場合、レゴロフェニブとTACEの組み合わせは、相互に補完することにより、腫瘍縮小効果を強化し、TACE誘発性の血管新生効果および腫瘍増殖を阻害することができます。 また、レゴフィニルによる副作用は主に倦怠感、手足症候群、下痢などが報告されており、デビリタックによる副作用のうち腹痛、吐き気、嘔吐、発熱が最も多かったことが報告されています。一般。 これら 2 つのアプローチの副作用には明らかな重複効果はなく、TACE とレゴフェニブの併用の安全性と実現可能性が示され、最近発表された後ろ向き研究で確認されました。 以前の化学療法に効果がなかったCLRM患者76名を対象とした分析では、レゴロフェニブ単剤療法と比較して、DEBIRI-TACEと単剤併用療法がより高い局所奏効率を達成したことが判明した（ORR 35.3% vs 7.1%、P = 0.002; DCR 76.5% vs 47.6%、 P = 0.011）、PFSの中央値（7.6 vs 4.1ヶ月、P <0.001）とOSの中央値（15.7 vs 9.2ヶ月、P <0.001）が長く、副反応は同等でした（P> 0.05）。 上記の結果は、CRLM の後治療における局所介入療法とレゴフェニブの併用の重要な可能性をさらに検証します。 より多くの患者の利益のために、これに基づいて治療効果をさらに改善することは、さらに研究する価値のある重要な臨床問題です。

TACE 血管塞栓効果とは異なり、HAIC には高用量の化学療法薬を肝動脈腫瘍の血液供給枝に直接送達するという利点があり、これにより局所的な薬剤濃度が上昇し、全身性の副反応が軽減され、徐々に効果的になります。切除不能な CRLM の治療。 さらに、全身化学療法レジメンが失敗した後でも、同じ化学療法レジメンは依然として効果があり、全生存期間を 7.7 ～ 19 か月に延長できることが示されています。 スローン・キャサリン・キャンサー記念病院の第II相臨床研究では、登録されたCRLM患者の65％が二次療法または第三選択療法を受けており、5-Fuと全身化学療法によるベバシズマブの有無にかかわらずORRは76％であった。当初切除不能だった患者の 47% が切除可能患者に変換され、OS 中央値は 38 か月でした。 2016年に発表された欧州多施設共同研究（OPTILIV）では、登録患者全員が過剰全身療法と動脈灌流（オキサリプラチン、イリノテカン、5-Fu）と併用した全身セツキシマブを受け、これらの患者の29.7％が切除可能患者に変換された。切除後のOS中央値は35.2か月。 上記の研究は、HAIC が全身治療失敗後の強力な補完法として依然として高い奏効率と切除率を達成できることを示唆しています。

理論的には、HAIC と TACE を併用すると、小さな転移や塞栓性残存病変を制御でき、それらを組み合わせることで相互に補完し、有効性を向上させることができます。 実際、2014 年の時点で日本の学者らは、胃がんの肝転移の治療に TACE と HAIC を組み合わせて治療に成功した症例をいくつか報告していました。 最近、原発性肝がんにおいてもこの介入併用モデルの報告が相次いでいる。 中期および進行期のHCC患者83名を対象とした研究では、HAIC群のTACEおよび局所奏効率、転換切除率、PFSおよびOSがTACE単独群よりも優れており、グレード3/4の副作用率も同等であることが報告された。別の研究では、進行肝がんにおけるTACEとHACIおよびソラフェニブの併用の有効性と実現可能性も実証されており、HCC患者66人のうち50％以上が6カ月のPFSを達成しており、副反応は許容できるという。 しかし、CLRMでは、化学療法失敗後にTACEとHAICを受けた162人の患者の有効性を調査した遡及研究が1件のみで、併用治療群の全OS中央値は最大29.5カ月（確定診断から計算）と15.6カ月になる可能性があることが判明した。 (最初の TACE と HAIC から計算)、DCR は 75% に達します。 重度の副作用については、15 人の患者 (9.26%) がグレード 3/4 の骨髄抑制を示し、1 人 (0.62%) は肝膿瘍を起こしましたが、ドレナージ後に回復しました。 上記の証拠は、CRLM の後治療において HAIC と組み合わせた TACE の重要な可能性を示唆しています。 過去の二次化学療法で失敗した CRLM 患者における TACE、HAIC、レゴフェニブ治療の組み合わせの有効性、および 1 + 1 + 1> 3 の効果の達成について、さらなる調査が行われる必要があります。

CalliSpheres 薬物溶出ビーズは、中国で独自の知的財産権を取得して独自に開発された新しい薬物担持マイクロスフェアであり、国家発明特許を取得しています。 この製品は、化学修飾後の副作用のない水溶性で無毒なポリマー生体材料で製造されており、均一なサイズの微小球形状、滑らかな表面、良好な血液懸濁性、可変の弾性と圧縮性、高い薬物充填速度、大きな負荷、長くゆっくりとした放出時間、さまざまな化学療法薬を吸収する能力、その他多くの特徴があります。 CalliSphere の使用説明書には、イリノテカンの方法と適応症の読み込みが含まれており、CLRM の治療はいくつかの臨床研究で報告されています。

この研究は、以前の化学療法失敗後の結腸直腸癌肝転移治療における、イリノテカンを充填したCalliSpheres薬剤溶出ビーズとHAICおよびレゴラフェニブの併用の臨床有効性と安全性を調査し、肝臓のより効果的な事後治療計画を見つけることを目的としています。腸がんの転移。