TACE Plus HAIC combinato con Regorafenib per le metastasi epatiche del cancro del colon-retto refrattario ai regimi terapeutici standard (DREAM)

Il cancro del colon-retto è uno dei tumori più comuni in tutto il mondo, con un tasso di incidenza annuale che lo colloca al primo posto tra i tumori del tratto gastrointestinale e al terzo tra tutti i tumori maligni in Europa e negli Stati Uniti, il secondo tra i tumori del tratto gastrointestinale e il quarto tra tutti i tumori maligni in Cina, caratterizzata da un tasso di incidenza in costante aumento di anno in anno. Il fegato è la sede più comune di metastasi ematogene nel cancro del colon-retto e circa il 50% dei pazienti sviluppa metastasi epatiche durante il processo patologico, almeno oltre il 60% dei quali morirà di metastasi epatiche. Studi epidemiologici correlati hanno dimostrato che a circa il 25% dei pazienti affetti da cancro del colon-retto vengono diagnosticate metastasi epatiche, mentre un altro 15-25% dei pazienti sviluppa metastasi epatiche dopo lesioni primarie radicali e la stragrande maggioranza (80%-90%) di metastasi epatiche non è possibile ottenere una resezione curativa. Le metastasi epatiche sono il principale fattore che influenza la sopravvivenza e la principale causa di morte nei pazienti con CRC. La sopravvivenza mediana dei pazienti non trattati con metastasi epatiche focali è stata di soli 6,9 mesi e il tasso di sopravvivenza a 5 anni dei pazienti non operabili ha raggiunto quasi lo 0.

La resezione chirurgica delle lesioni primarie e delle metastasi epatiche è il metodo preferito per curare le metastasi epatiche colorettali (CLRM), ma solo il 10%-20% dei pazienti è considerato idoneo alla resezione chirurgica delle metastasi alla diagnosi iniziale. La chemioterapia standard di prima linea per FOLFOX o XELOX è stata utilizzata per la CLRM non resecabile e la PFS mediana era di circa 7,0-12,3 mesi, mentre il sistema operativo era circa 15,0-29,8 mesi. Tuttavia, dopo il fallimento del trattamento di prima o seconda linea, la prognosi del paziente era estremamente sfavorevole, con una sopravvivenza naturale media di soli 3,5 mesi. Anche con i farmaci a bersaglio molecolare come cetusimab o bevacizumab, la PFS mediana era solo di 4,8-6,8 mesi, mentre il sistema operativo era di soli 11-15 mesi. Il trattamento per questi pazienti rimane la difficoltà clinica esistente. Regefenib è un nuovo farmaco mirato per il trattamento di terza linea del colon-retto avanzato che, come inibitore della chinasi multi-bersaglio di piccole dimensioni, influenza l'angiogenesi, la proliferazione e il microambiente inibendo l'angiogenesi tumorale, la proliferazione e altri bersagli come VEGFR1, VEGFR2 , VEGFR3, TIE2, Kit, RET, PDGFR, FGFRl, ecc. Attualmente è il metodo di trattamento raccomandato per il trattamento della CLRM di terza linea e superiore nelle principali linee guida nazionali ed estere come il National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) e il Chinese Clinical Congresso sul cancro (CSCO), ecc. Lo studio clinico prospettico multicentrico CORRECT ha confrontato l’efficacia di regorofenib e placebo in pazienti con cancro del colon-retto metastatico al di sopra della seconda linea, con l’OS mediana nel gruppo regorofenib significativamente migliore rispetto a quella nel gruppo placebo (6,4 mesi contro 5,0 mesi, HR =0,77), che ha stabilito la posizione raccomandata di regorofenib nel CLRM di terza linea. Tuttavia, anche il sistema operativo esteso è stato di soli 1,4 mesi, il che non è stato soddisfacente. A tal fine, il miglioramento del tasso di sopravvivenza di tali pazienti con CLRM avanzato resistente ai farmaci diventa un importante problema clinico che richiede attenzione immediata.

L’aggiunta tempestiva di un trattamento locale minimamente invasivo è considerata un modo promettente per risolvere questo problema e la via interventistica della chemioterapia e dell’embolizzazione è uno dei metodi clinici più utilizzati. Dato che le metastasi epatiche del cancro del colon-retto provengono principalmente dall'arteria epatica (dal 90% al 95%), mentre il parenchima epatico normale proviene principalmente dalla vena porta, vengono fornite le basi anatomiche e cliniche per l'intervento locale dell'arteria transepatica. arteriosa, compresa la chemioembolizzazione arteriosa transcatetere (TACE) e la chemioterapia per infusione dell'arteria epatica (HAIC), ecc. Questi tentativi possono controllare efficacemente il carico tumorale intraepatico e raggiungere l’obiettivo di prolungare la sopravvivenza del paziente, che sono stati ampiamente utilizzati nella pratica clinica. L’edizione 2020 delle Linee guida cinesi per la diagnosi e il trattamento completo delle metastasi epatiche nel cancro del colon-retto afferma chiaramente che la HAIC o la TACE possono essere utilizzate su pazienti refrattari, principalmente con metastasi epatiche, grande carico tumorale ed effetto insignificante del trattamento farmacologico, o su coloro che non possono tollerare trattamento sistemico [4]. Sia le linee guida colorettali ESMO del 2016 che quelle NCCN del 2021 stabiliscono inoltre che TACE o HAIC possono essere eseguiti su pazienti CRLM con scarsa efficacia chemioterapica in ospedali condizionati o utilizzati per la ricerca clinica. Tra questi, la TACE (DEBIRI-TACE) in sfere a rilascio di farmaco caricate con irinotecan è un classico trattamento interventistico per la CLRM, che può embolizzare i vasi sanguigni del tumore, bloccare l'afflusso di sangue al tumore e consentire il rilascio lento e continuo di farmaci chemioterapici in la microcircolazione tumorale, migliorando così l’effetto curativo. Diversi studi prospettici hanno dimostrato la superiorità dell’efficacia di DEBIRI-TACE rispetto alla chemioterapia sistemica o alla convenzionale TACE con lipiodolo nei pazienti con CLRM senza aumentare la fase secondaria tossica. Per i pazienti con metastasi epatiche da cancro intestinale che hanno fallito la chemioterapia standard, l’implementazione di DEBIRI-TACE raggiunge una PFS mediana fino a 5 mesi e un’OS mediana fino a 8 mesi. DEBIRI-TACE è efficace e sicuro anche per le metastasi epatiche del cancro del colon-retto soggette al fallimento della chemioterapia sistemica con irinotecan, che fornisce la base per la CLRM al di sopra della seconda linea.

Tuttavia, è difficile per TACE ottenere una necrosi tumorale completa come modalità di trattamento non radicale e il suo danno ischemico indotto porterà alla sovraregolazione delle molecole correlate all’angiogenesi, promuovendo successivamente la crescita, l’invasione e la metastasi del tumore. In questo caso, la combinazione di regorofenib con TACE può sia potenziare l’effetto di riduzione del tumore sia inibire l’effetto angiogenico indotto da TACE nonché la crescita del tumore completandosi a vicenda. Inoltre, è stato riferito che le reazioni avverse causate da regofinil erano principalmente affaticamento, sindrome delle mani e dei piedi, diarrea, ecc., mentre dolore addominale, nausea, vomito e febbre, al di sopra delle reazioni avverse causate da DEBIRI-TACE, erano le più frequenti. comune. Gli effetti avversi di questi due approcci non hanno avuto evidenti effetti di sovrapposizione, indicando la sicurezza e la fattibilità della combinazione di TACE con Regofenib, confermata in uno studio retrospettivo recentemente pubblicato. Un'analisi su 76 pazienti CLRM che avevano fallito una precedente chemioterapia ha rilevato che, rispetto alla monoterapia con regorofenib singolo, DEBIRI-TACE combinato con il singolo ha ottenuto un tasso di risposta locale più elevato (ORR 35,3% vs 7,1%, P = 0,002; DCR 76,5% vs 47,6%, P = 0,011) e una PFS mediana più lunga (7,6 vs 4,1 mesi, P <0,001) e una OS (15,7 vs 9,2 mesi, P <0,001), e la reazione collaterale è stata equivalente (P> 0,05). I risultati di cui sopra convalidano ulteriormente l’importante potenziale della terapia interventistica locale combinata con regofenib nel trattamento posteriore della CRLM. Si tratta di un importante problema clinico che merita di essere ulteriormente esplorato per migliorare ulteriormente l’effetto curativo su questa base a beneficio di un numero maggiore di pazienti.

Diversamente dall'effetto di embolizzazione vascolare TACE, l'HAIC ha il vantaggio di somministrare direttamente alte dosi di farmaci chemioterapici al ramo sanguigno del tumore dell'arteria epatica, il che può aumentare la concentrazione locale del farmaco e ridurre le reazioni collaterali sistemiche, rendendolo gradualmente un efficace trattamento della CRLM non resecabile. Inoltre, è stato dimostrato che anche dopo il fallimento del regime chemioterapico sistemico, lo stesso regime chemioterapico è ancora efficace e la sopravvivenza globale può essere estesa a 7,7-19 mesi. In uno studio clinico di fase II condotto dallo Sloan Catherine Cancer Memorial Hospital, il 65% dei pazienti CRLM arruolati era in terapia di seconda o terza linea, con un ORR del 76% con 5-Fu e chemioterapia sistemica con o senza bevacizumab, e circa Il 47% dei pazienti inizialmente non resecabili sono stati convertiti in pazienti resecabili, con una OS mediana di 38 mesi. In uno studio multicentrico europeo (OPTILIV) pubblicato nel 2016, tutti i pazienti arruolati hanno ricevuto terapia sistemica overline e cetuximab sistemico combinato con perfusione arteriosa (oxaliplatino, irinotecan e 5-Fu) e il 29,7% di questi pazienti è stato convertito a pazienti resecabili, con un OS mediana di 35,2 mesi dopo la resezione. Gli studi di cui sopra suggeriscono che l’HAIC può ancora ottenere un tasso di risposta e un tasso di resezione elevati come potente metodo complementare dopo il fallimento del trattamento sistemico.

Teoricamente, la HAIC combinata con la TACE può controllare piccole metastasi e lesioni emboliche residue e la loro combinazione può completarsi a vicenda e migliorare l’efficacia. Infatti, già nel 2014, studiosi giapponesi avevano segnalato diversi casi di TACE combinata con HAIC per trattare con successo le metastasi epatiche del cancro gastrico. Recentemente, questo modello di combinazione interventistica è stato successivamente riportato anche nel cancro del fegato primario. Uno studio che ha coinvolto 83 pazienti con HCC medio e avanzato ha riportato che la TACE e il tasso di risposta locale, il tasso di resezione di conversione, la PFS e l'OS nel gruppo HAIC erano migliori rispetto al gruppo TACE da solo e avevano un tasso di reazioni avverse di grado 3/4 paragonabile; un altro studio ha inoltre dimostrato l’efficienza e la fattibilità della TACE combinata con HACI e sorafenib nel carcinoma epatico avanzato, con oltre il 50% dei 66 pazienti con HCC che hanno raggiunto una sopravvivenza libera da progressione per 6 mesi e le reazioni collaterali potrebbero essere tollerate. Tuttavia, nello studio CLRM, solo uno studio retrospettivo ha esplorato l’efficacia di 162 pazienti trattati con TACE e HAIC dopo il fallimento della chemioterapia e ha scoperto che l’OS mediana totale nel gruppo di trattamento combinato poteva arrivare fino a 29,5 mesi (calcolata dalla diagnosi definitiva) e 15,6 mesi (calcolati a partire dalla prima TACE e HAIC), con un DCR che raggiunge il 75%. Per le reazioni avverse gravi, 15 pazienti (9,26%) hanno presentato mielosoppressione di grado 3/4 e uno (0,62%) è stato soggetto ad ascesso epatico, dopo essersi ripreso dopo il drenaggio. Le evidenze sopra riportate suggeriscono l’importante potenziale della TACE combinata con l’HAIC nel trattamento posteriore della CRLM. Ulteriori approfondimenti dovrebbero essere effettuati sull'efficacia della combinazione del trattamento TACE, HAIC e regofenib nei pazienti CRLM soggetti a precedente fallimento della chemioterapia di seconda linea, nonché sul raggiungimento dell'effetto di 1 + 1 + 1> 3.

Le sfere a rilascio di farmaco CalliSpheres sono una nuova microsfera che trasporta farmaci sviluppata in modo indipendente con diritti di proprietà intellettuale indipendenti in Cina e ha ottenuto il brevetto di invenzione nazionale. Il prodotto è prodotto con biomateriali polimerici idrosolubili e non tossici senza effetti collaterali dopo la modifica chimica, caratterizzati da una forma di microsfera di dimensioni uniformi, superficie liscia, buona sospensione del sangue, elasticità e comprimibilità variabili, elevata velocità di caricamento del farmaco, grande carico, tempi di rilascio lunghi e lenti, capacità di assorbire una varietà di farmaci chemioterapici e molte altre caratteristiche. Le istruzioni per l'utilizzo di CalliSpheres includono il caricamento di metodi e indicazioni per l'irinotecan e il trattamento della CLRM è stato riportato in alcuni studi clinici.

Questo studio mira a esplorare l'efficacia clinica e la sicurezza delle sfere a rilascio di farmaco CalliSpheres caricate con irinotecan combinato con HAIC e Regorafenib nel trattamento delle metastasi epatiche nel cancro del colon-retto dopo un precedente fallimento della chemioterapia, in modo da trovare un piano di trattamento successivo più efficace per il fegato metastasi nel cancro intestinale.