TACE Plus HAIC kombiniert mit Regorafenib zur Lebermetastasierung von Darmkrebs, der auf Standardbehandlungsschemata nicht anspricht (DREAM)

Darmkrebs ist einer der häufigsten Tumoren weltweit. Die jährliche Inzidenzrate liegt an erster Stelle bei Tumoren des Gastrointestinaltrakts und an dritter Stelle unter allen bösartigen Tumoren in Europa und den Vereinigten Staaten, an zweiter Stelle bei Tumoren des Gastrointestinaltrakts und an vierter Stelle unter allen bösartigen Tumoren in China mit einer von Jahr zu Jahr steigenden Inzidenzrate. Die Leber ist der häufigste Ort hämatogener Metastasen bei Darmkrebs, und etwa 50 % der Patienten entwickeln während des Krankheitsprozesses Lebermetastasen, von denen mindestens über 60 % an Lebermetastasen sterben. Verwandte epidemiologische Studien haben gezeigt, dass bei etwa 25 % der Darmkrebspatienten Lebermetastasen diagnostiziert werden, während weitere 15 bis 25 % der Patienten nach radikalen Primärläsionen Lebermetastasen entwickeln und die überwiegende Mehrheit (80 % bis 90 %) Lebermetastasen entwickelt kann keine kurative Resektion erreichen. Lebermetastasen sind der wichtigste Einflussfaktor auf das Überleben und die häufigste Todesursache bei CRC-Patienten. Die mittlere Überlebenszeit der unbehandelten Patienten mit fokalen Lebermetastasen betrug nur 6,9 Monate und die 5-Jahres-Überlebensrate der inoperablen Patienten erreichte nahezu 0.

Die chirurgische Resektion von Primärläsionen und Lebermetastasen ist die bevorzugte Methode zur Heilung kolorektaler Lebermetastasen (CLRM), aber nur 10–20 % der Patienten gelten bei der Erstdiagnose als geeignet für eine chirurgische Resektion von Metastasen. Bei inoperablem CLRM wurde die Standard-Erstlinien-Chemotherapie für FOLFOX oder XELOX eingesetzt, und das mittlere PFS lag bei etwa 7,0–12,3 Monate, während das Betriebssystem etwa 15,0-29,8 betrug Monate. Nach dem Scheitern der Erstlinien- oder Zweitlinienbehandlung war die Prognose des Patienten jedoch äußerst schlecht, mit einer mittleren natürlichen Überlebenszeit von nur 3,5 Monaten. Selbst bei molekular zielgerichteten Medikamenten wie Cetusimab oder Bevacizumab betrug das mittlere PFS nur 4,8–6,8 Monate, während das Betriebssystem nur 11-15 Monate betrug. Die Behandlung dieser Patienten bleibt die bestehende klinische Schwierigkeit. Regefenib ist ein neues zielgerichtetes Medikament für die Drittlinienbehandlung von fortgeschrittenem Kolorektum, das als niedermolekularer Multi-Target-Kinaseinhibitor die Angiogenese, Proliferation und Mikroumgebung beeinflusst, indem es die Tumorangiogenese, -proliferation und andere Ziele wie VEGFR1 und VEGFR2 hemmt , VEGFR3, TIE2, Kit, RET, PDGFR, FGFRl usw. Es ist mittlerweile die Behandlungsmethode, die in den wichtigsten in- und ausländischen Leitlinien wie dem National Comprehensive Cancer Network (NCCN), der European Society of Medical Oncology (ESMO) und der Chinese Clinical für die Behandlung von CLRM der dritten Linie und höher empfohlen wird Krebskongress (CSCO) usw. Die prospektive multizentrische klinische Studie CORRECT verglich die Wirksamkeit von Regorofenib und Placebo bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs oberhalb der zweiten Linie, wobei das mittlere OS in der Regorofenib-Gruppe deutlich besser war als in der Placebo-Gruppe (6,4 Monate vs. 5,0 Monate, HR). =0,77), was die empfohlene Position von Regorofenib im CLRM der dritten Linie festlegte. Allerdings betrug die Laufzeit des erweiterten Betriebssystems auch nur 1,4 Monate, was nicht zufriedenstellend war. Zu diesem Zweck wird die Verbesserung der Überlebensrate solcher fortgeschrittener arzneimittelresistenter CLRM-Patienten zu einem wichtigen klinischen Problem, das sofortige Aufmerksamkeit erfordert.

Die rechtzeitige Hinzufügung einer minimalinvasiven lokalen Behandlung gilt als vielversprechender Weg zur Lösung dieses Problems, und der interventionelle Weg der Chemotherapie und Embolisation ist eine der am häufigsten verwendeten klinischen Methoden. Da Lebermetastasen bei kolorektalem Karzinom hauptsächlich von der Leberarterie (90–95 %) versorgt werden, während das normale Leberparenchym hauptsächlich von der Pfortader versorgt wird, sind eine anatomische und klinische Grundlage für den lokalen Eingriff der Transhepatika gegeben Arterie, einschließlich Transkatheter-Arterien-Chemoembolisation (TACE) und Leberarterien-Infusionschemotherapie (HAIC) usw. Mit diesen Versuchen kann die intrahepatische Tumorlast effektiv kontrolliert und das Ziel einer Verlängerung des Patientenüberlebens erreicht werden, was in der klinischen Praxis weit verbreitet ist. In der Ausgabe 2020 der chinesischen Leitlinien für die Diagnose und umfassende Behandlung von Lebermetastasen bei Darmkrebs heißt es eindeutig, dass HAIC oder TACE bei refraktären Patienten mit überwiegend Lebermetastasen, großer Tumorlast und unbedeutender medikamentöser Behandlungswirkung oder bei Patienten, die diese nicht vertragen, angewendet werden kann systemische Behandlung [4]. Sowohl die kolorektalen Richtlinien der ESMO von 2016 als auch der NCCN von 2021 legen außerdem fest, dass TACE oder HAIC bei CRLM-Patienten mit schlechter Wirksamkeit der Chemotherapie in konditionellen Krankenhäusern durchgeführt oder für klinische Forschung verwendet werden können. Darunter ist die mit Irinotecan beladene medikamentenfreisetzende Kügelchen-TACE (DEBIRI-TACE) eine klassische interventionelle Behandlung für CLRM, die die Blutgefäße des Tumors embolisieren, die Blutversorgung des Tumors blockieren und die langsame und kontinuierliche Freisetzung von Chemotherapeutika ermöglichen kann die Mikrozirkulation des Tumors und verbessert dadurch die Heilwirkung. Mehrere prospektive Studien haben die Überlegenheit der Wirksamkeit von DEBIRI-TACE gegenüber systemischer Chemotherapie oder herkömmlicher Lipiodol-TACE bei CLRM-Patienten gezeigt, ohne die toxische Nebenphase zu erhöhen. Bei Patienten mit Darmkrebs und Lebermetastasen, bei denen die Standardchemotherapie versagt hat, erreicht die Anwendung von DEBIRI-TACE ein mittleres PFS von bis zu 5 Monaten und ein mittleres OS von bis zu 8 Monaten. DEBIRI-TACE ist sogar bei Lebermetastasen bei Darmkrebs wirksam und sicher, sofern die systemische Chemotherapie mit Irinotecan versagt, die die Grundlage für CLRM oberhalb der zweiten Linie bildet.

Allerdings ist es für TACE als nicht-radikale Behandlungsmethode schwierig, eine vollständige Tumornekrose zu erreichen, und seine induzierte ischämische Schädigung führt zu einer Hochregulierung von Angiogenese-bezogenen Molekülen, was anschließend das Tumorwachstum, die Invasion und die Metastasierung fördert. In diesem Fall kann die Kombination von Regorofenib mit TACE sowohl den Tumorreduktionseffekt verstärken als auch den TACE-induzierten angiogenen Effekt sowie das Tumorwachstum hemmen, indem sie sich gegenseitig ergänzen. Darüber hinaus wurde berichtet, dass die durch Regofinil verursachten Nebenwirkungen hauptsächlich Müdigkeit, Hand- und Fußsyndrom und Durchfall usw. waren, während Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Fieber über den durch DEBIRI-TACE verursachten Nebenwirkungen am häufigsten auftraten gemeinsam. Die Nebenwirkungen dieser beiden Ansätze hatten keine offensichtlichen Überschneidungen, was auf die Sicherheit und Durchführbarkeit der Kombination von TACE mit Regofenib hinweist, was in einer kürzlich veröffentlichten retrospektiven Studie bestätigt wurde. Eine Analyse von 76 CLRM-Patienten, bei denen eine vorherige Chemotherapie versagt hatte, ergab, dass DEBIRI-TACE in Kombination mit einer Einzeltherapie im Vergleich zu einer einzelnen Regorofenib-Monotherapie eine höhere lokale Ansprechrate erzielte (ORR 35,3 % vs. 7,1 %, P = 0,002; DCR 76,5 % vs. 47,6 %, P = 0,011) und ein längeres mittleres PFS (7,6 vs. 4,1 Monate, P <0,001) und OS (15,7 vs. 9,2 Monate, P <0,001), und die Nebenreaktion war äquivalent (P > 0,05). Die oben genannten Ergebnisse untermauern weiter das wichtige Potenzial der lokalen interventionellen Therapie in Kombination mit Regofenib bei der posterioren Behandlung von CRLM. Es handelt sich um ein wichtiges klinisches Problem, das einer weiteren Untersuchung wert ist, um auf dieser Grundlage die Heilwirkung zum Nutzen von mehr Patienten weiter zu verbessern.

Anders als der TACE-Gefäßembolisierungseffekt hat HAIC den Vorteil, dass hohe Dosen chemotherapeutischer Arzneimittel direkt an den Blutversorgungszweig des Leberarterientumors abgegeben werden können, wodurch die lokale Arzneimittelkonzentration erhöht und die systemischen Nebenwirkungen verringert werden können, wodurch es allmählich wirksam wird Behandlung von inoperablem CRLM. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass selbst nach dem Versagen einer systemischen Chemotherapie dieselbe Chemotherapie immer noch wirksam ist und das Gesamtüberleben auf 7,7–19 Monate verlängert werden kann. In einer klinischen Phase-II-Studie des Sloan Catherine Cancer Memorial Hospital erhielten 65 % der eingeschriebenen CRLM-Patienten eine Zweit- oder Drittlinientherapie, mit einer ORR von 76 % mit 5-Fu und systemischer Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab und etwa 10 % 47 % der anfänglich nicht resezierbaren Patienten wurden in resezierbare Patienten umgewandelt, mit einem mittleren OS von 38 Monaten. In einer 2016 veröffentlichten europäischen multizentrischen Studie (OPTILIV) erhielten alle eingeschlossenen Patienten eine systemische Overline-Therapie und eine kombinierte systemische Cetuximab-Therapie mit arterieller Perfusion (Oxaliplatin, Irinotecan und 5-Fu), und 29,7 % dieser Patienten wurden in resektable Patienten umgewandelt, mit a mittleres OS von 35,2 Monaten nach der Resektion. Die oben genannten Studien legen nahe, dass HAIC als leistungsstarke ergänzende Methode auch nach einem systemischen Behandlungsversagen weiterhin eine hohe Ansprechrate und Resektionsrate erzielen kann.

Theoretisch kann HAIC in Kombination mit TACE kleine Metastasen und embryonale Restläsionen kontrollieren, und ihre Kombination kann sich gegenseitig ergänzen und die Wirksamkeit verbessern. Tatsächlich hatten japanische Wissenschaftler bereits 2014 über mehrere Fälle von TACE in Kombination mit HAIC zur erfolgreichen Behandlung von Lebermetastasen bei Magenkrebs berichtet. Kürzlich wurde dieses interventionelle Kombinationsmodell sukzessive auch bei primärem Leberkrebs beschrieben. Eine Studie mit 83 Patienten mit mittlerem und fortgeschrittenem HCC ergab, dass die TACE- und lokale Ansprechrate, die Konversionsresektionsrate, das PFS und das OS in der HAIC-Gruppe besser waren als in der TACE-Gruppe allein und eine vergleichbare Nebenwirkungsrate vom Grad 3/4 aufwiesen; Eine weitere Studie zeigte ebenfalls die Effizienz und Durchführbarkeit von TACE in Kombination mit HACI und Sorafenib bei fortgeschrittenem Leberkrebs, wobei mehr als 50 % der 66 Patienten mit HCC ein PFS für 6 Monate erreichten und die Nebenwirkungen toleriert werden konnten. Bei CLRM untersuchte jedoch nur eine retrospektive Studie die Wirksamkeit von 162 Patienten, die TACE und HAIC nach Versagen der Chemotherapie erhielten, und stellte fest, dass das gesamte mediane OS in der kombinierten Behandlungsgruppe bis zu 29,5 Monate (berechnet ab der endgültigen Diagnose) und 15,6 Monate betragen konnte Monate (berechnet aus dem ersten TACE und HAIC), mit einem DCR von 75 %. Bei schweren Nebenwirkungen hatten 15 Patienten (9,26 %) eine Myelosuppression Grad 3/4 und einer (0,62 %) litt unter einem Leberabszess, nachdem er sich nach der Drainage erholt hatte. Die oben genannten Beweise deuten auf das wichtige Potenzial von TACE in Kombination mit HAIC bei der posterioren Behandlung von CRLM hin. Es sollten weitere Untersuchungen zur Effizienz der Kombination aus TACE, HAIC und Regofenib-Behandlung bei CRLM-Patienten durchgeführt werden, bei denen zuvor eine Zweitlinien-Chemotherapie fehlgeschlagen ist, sowie zum Erreichen der Wirkung von 1 + 1 + 1 > 3.

Bei den medikamentenfreisetzenden Kügelchen von CalliSpheres handelt es sich um eine neue medikamententragende Mikrosphäre, die in China unabhängig mit unabhängigen Rechten an geistigem Eigentum entwickelt wurde und das nationale Erfindungspatent erhalten hat. Das Produkt wird aus wasserlöslichen und ungiftigen Polymer-Biomaterialien ohne Nebenwirkungen nach der chemischen Modifikation hergestellt und zeichnet sich durch eine gleichmäßig große Mikrokugelform, eine glatte Oberfläche, eine gute Blutsuspension, variable Elastizität und Kompressibilität, eine hohe Geschwindigkeit der Medikamentenbeladung und eine große Beladung aus. lange langsame Freisetzungszeit, die Fähigkeit, eine Vielzahl von Chemotherapeutika zu absorbieren, und viele andere Eigenschaften. Die Anweisungen zur Verwendung von CalliSpheres umfassen Lademethoden und Indikationen für Irinotecan, und in einigen klinischen Studien wurde über die Behandlung von CLRM berichtet.

Ziel dieser Studie ist es, die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von mit Irinotecan beladenen medikamentenfreisetzenden Kügelchen von CalliSpheres in Kombination mit HAIC und Regorafenib bei der Behandlung von Lebermetastasen bei Darmkrebs nach vorherigem Versagen einer Chemotherapie zu untersuchen, um einen wirksameren Plan für die hintere Behandlung der Leber zu finden Metastasierung bei Darmkrebs.