TACE Plus HAIC kombineret med regorafenib til levermetastaser af kolorektal cancer, der er modstandsdygtig over for standardbehandlingsregimer

Kolorektal cancer er en af ​​de mest almindelige tumorer på verdensplan, med en årlig incidensrate, der rangerer den første i mave-tarmkanalen og den tredje i alle ondartede tumorer i Europa og USA, den anden i mave-tarmkanalen tumorer og den fjerde i alle ondartede tumorer i Kina, med en konstant stigende incidensrate år for år. Leveren er det mest almindelige sted for hæmatogen metastase i kolorektal cancer, og omkring 50 % af patienterne udvikler levermetastaser under sygdomsprocessen, hvoraf mindst over 60 % dør af levermetastaser. Relaterede epidemiologiske undersøgelser har vist, at omkring 25 % af kolorektal cancerpatienter er diagnosticeret med levermetastaser, mens yderligere 15 % til 25 % af patienterne udvikler levermetastaser efter radikale primære læsioner, og langt størstedelen (80 %-90 %) af levermetastaser kan ikke opnå kurativ resektion. Levermetastaser er den primære indflydelsesfaktor for overlevelse og den førende dødsårsag hos CRC-patienter. Medianoverlevelsen for de ubehandlede patienter med fokale levermetastaser var kun 6,9 måneder, og 5-års overlevelsesraten for de ikke-operable patienter nåede næsten 0.

Kirurgisk resektion af primære læsioner og levermetastaser er den foretrukne metode til helbredelse af kolorektale levermetastaser (CLRM), men kun 10%-20% af patienterne anses for egnede til kirurgisk resektion af metastaser ved initial diagnose. Standard første-linje kemoterapi til FOLFOX eller XELOX blev brugt til uoperabel CLRM, og median PFS var omkring 7,0-12,3 måneder, mens OS var omkring 15,0-29,8 måneder. Efter svigt af førstelinje- eller andenlinjebehandlingen var patientprognosen dog ekstremt dårlig, med en median naturlig overlevelse på kun 3,5 måneder. Selv med molekylært målrettede lægemidler såsom cetusimab eller bevacizumab var median PFS kun 4,8-6,8 måneder, mens OS kun var 11-15 måneder. Behandling af disse patienter er fortsat den eksisterende kliniske vanskelighed. Regefenib er et nyt målrettet lægemiddel til tredjelinjebehandling af fremskreden kolorektum, der, som en lille molekyle multi-target kinasehæmmer, påvirker angiogenese, proliferation og mikromiljø ved at hæmme tumor angiogenese, proliferation og andre mål såsom VEGFR1, VEGFR2 , VEGFR3, TIE2, Kit, RET, PDGFR, FGFRl osv. Det er nu den behandlingsmetode, der anbefales til behandling af CLRM i tredje linje og derover i de store indenlandske og udenlandske retningslinjer, såsom National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society of Medical Oncology (ESMO) og Chinese Clinical Cancer Congress (CSCO) mv. Det prospektive multicenter kliniske studie CORRECT-studie sammenlignede effekten af ​​regorofenib og placebo hos patienter med metastatisk kolorektal cancer over den anden linje, med median OS i regorofenib-gruppen signifikant bedre end i placebogruppen (6,4 måneder vs. 5,0 måneder, HR =0,77), som fastslog den anbefalede position for regorofenib i tredje-linje CLRM. Det udvidede OS var dog også kun 1,4 måned, hvilket ikke var tilfredsstillende. Til dette formål bliver forbedring af overlevelsesraten for sådanne fremskredne lægemiddelresistente CLRM-patienter et vigtigt klinisk problem, som kræver øjeblikkelig opmærksomhed.

Rettidig tilføjelse af minimalt invasiv lokal behandling anses for at være en lovende måde at løse dette problem på, og interventionsvejen med kemoterapi og embolisering er en af ​​de mest anvendte kliniske metoder. I betragtning af at levermetastaser af kolorektal cancer hovedsageligt leveres af leverarterien (90 % til 95 %), mens det normale leverparenkym hovedsageligt leveres af portvenen, er der tilvejebragt et anatomisk grundlag og klinisk grundlag for den lokale intervention af den transhepatiske arterie, herunder transkateter arteriel kemoembolisering (TACE) og hepatisk arterie infusionskemoterapi (HAIC) osv. Disse forsøg kan effektivt kontrollere den intrahepatiske tumorbelastning og nå målet om at forlænge patientens overlevelse, som har været meget brugt i klinisk praksis. 2020-udgaven af ​​de kinesiske retningslinjer for diagnosticering og omfattende behandling af levermetastaser i tyktarmskræft siger klart, at HAIC eller TACE kan bruges på refraktære patienter med levermetastaser hovedsageligt, stor tumorbelastning og ubetydelig lægemiddelbehandlingseffekt, eller dem, der ikke kan tåle. systemisk behandling [4]. Både 2016 ESMO og 2021 NCCN kolorektale retningslinjer foreskriver også, at TACE eller HAIC kan udføres på CRLM patienter med dårlig kemoterapi effekt på betingede hospitaler eller bruges til klinisk forskning. Blandt dem er irinotecan-ladede lægemiddel-eluerende perler-TACE (DEBIRI-TACE) en klassisk interventionsbehandling for CLRM, som kan embolisere tumorblodkarrene, blokere tumorblodforsyningen og gøre den langsomme og kontinuerlige frigivelse af kemoterapeutiske lægemidler i tumormikrocirkulationen, hvorved den helbredende effekt forbedres. Adskillige prospektive undersøgelser har vist overlegenheden af ​​DEBIRI-TACE-effektivitet i forhold til systemisk kemoterapi eller konventionel lipiodol TACE på CLRM-patienter uden at øge den toksiske sidefase. For patienter med levermetastaser i tarmkræft, som har fejlet standardkemoterapi, opnår implementeringen af ​​DEBIRI-TACE en median PFS op til 5 måneder og en median OS op til 8 måneder. DEBIRI-TACE er endda effektiv og sikker til levermetastaser i kolorektal cancer, der er underlagt svigt af irinotecan systemisk kemoterapi, som giver grundlag for CLRM over anden linje.

Det er imidlertid vanskeligt for TACE at opnå fuldstændig tumornekrose som en ikke-radikal behandlingsmåde, og dens inducerede iskæmiske skade vil føre til opregulering af angiogenese-relaterede molekyler, hvilket efterfølgende fremmer tumorvækst, invasion og metastase. I dette tilfælde kan kombinationen af ​​regorofenib med TACE både øge tumorreduktionseffekten og hæmme den TACE-inducerede angiogene effekt samt tumorvækst ved at komplementere hinanden. Derudover blev det rapporteret, at bivirkningerne forårsaget af regofinil hovedsageligt var træthed, hånd- og fodsyndrom og diarré osv., mens mavesmerter, kvalme, opkastning og feber over bivirkningerne forårsaget af DEBIRI-TACE var de mest almindelige. Bivirkninger af disse to tilgange havde ingen åbenlyse overlappende virkninger, hvilket indikerer sikkerheden og gennemførligheden af ​​kombinationen af ​​TACE med Regofenib, hvilket blev bekræftet i et nyligt offentliggjort retrospektivt studie. En analyse af 76 CLRM-patienter, som havde svigtet tidligere kemoterapi, viste, at sammenlignet med enkelt regorofenib monoterapi, opnåede DEBIRI-TACE kombineret med enkeltstående en højere lokal responsrate (ORR 35,3 % vs. 7,1 %, P = 0,002; DCR 76,5 % vs 47,6 %, P = 0,011), og en længere median PFS (7,6 vs 4,1 måneder, P <0,001) og OS (15,7 vs 9,2 måneder, P <0,001), og sidereaktionen var ækvivalent (P> 0,05). Ovenstående resultater validerer yderligere det vigtige potentiale af lokal interventionel terapi kombineret med regofenib i den posteriore behandling af CRLM. Det er et vigtigt klinisk problem, der er værd at udforske yderligere at forbedre den helbredende effekt på dette grundlag til gavn for flere patienter.

Til forskel fra TACE vaskulær emboliseringseffekt har HAIC den fordel, at den direkte leverer høje doser af kemoterapeutiske lægemidler til blodforsyningsgrenen af ​​leverarterietumoren, hvilket kan øge den lokale lægemiddelkoncentration og reducere de systemiske bivirkninger, hvilket gradvist gør det til en effektiv behandling for uoperabel CRLM. Desuden har det vist sig, at selv efter svigt af systemisk kemoterapi-kur, er den samme kemoterapi-kur stadig effektiv, og den samlede overlevelse kan forlænges til 7,7-19 måneder. I et fase II klinisk studie fra Sloan Catherine Cancer Memorial Hospital var 65 % af de indskrevne CRLM-patienter i anden- eller tredjelinjebehandling, med en ORR på 76 % med 5-Fu og systemisk kemoterapi med eller uden bevacizumab, og ca. 47 % af de initialt ikke-operable patienter blev konverteret til resektable, med en median OS på 38 måneder. I et europæisk multicenterstudie (OPTILIV) offentliggjort i 2016 modtog alle indskrevne patienter overline systemisk terapi og kombineret systemisk cetuximab med arteriel perfusion (oxaliplatin, irinotecan og 5-Fu), og 29,7 % af disse patienter blev konverteret til resektable, med en median OS på 35,2 måneder efter resektion. Ovenstående undersøgelser tyder på, at HAIC stadig kan opnå en høj responsrate og resektionsrate som en kraftfuld komplementær metode efter systemisk behandlingssvigt.

Teoretisk kan HAIC kombineret med TACE kontrollere små metastaser og emboliske resterende læsioner, og deres kombination kan komplementere hinanden og forbedre effektiviteten. Så tidligt som i 2014 havde japanske forskere rapporteret adskillige tilfælde af TACE kombineret med HAIC til succesfuld behandling af levermetastaser af mavekræft. For nylig er denne interventionelle kombinationsmodel også blevet rapporteret successivt i primær levercancer. En undersøgelse, der involverede 83 patienter med middel og fremskreden HCC rapporterede, at TACE og lokal responsrate, konverteringsresektionsrate, PFS og OS i HAIC-gruppen var bedre end TACE-gruppen alene og havde en sammenlignelig grad 3/4 bivirkningsrate; en anden undersøgelse viste også effektiviteten og gennemførligheden af ​​TACE kombineret med HACI og sorafenib ved fremskreden levercancer, hvor mere end 50 % af de 66 patienter med HCC opnåede en PFS i 6 måneder, og bivirkningerne kunne tolereres. Men i CLRM undersøgte kun én retrospektiv undersøgelse effekten af ​​162 patienter, der fik TACE og HAIC efter kemoterapisvigt, og fandt, at den samlede mediane OS i den kombinerede behandlingsgruppe kunne være op til 29,5 måneder (beregnet ud fra den endelige diagnose) og 15,6 måneder (beregnet fra den første TACE og HAIC), med en DCR på 75 %. For alvorlige bivirkninger havde 15 patienter (9,26 %) grad 3/4 myelosuppression, og én (0,62 %) var udsat for leverabscess, efter at være kommet sig efter dræning. Ovenstående beviser tyder på det vigtige potentiale af TACE kombineret med HAIC i den posteriore behandling af CRLM. Der bør foretages yderligere undersøgelser af effektiviteten af ​​kombinationen af ​​TACE-, HAIC- og regofenib-behandlingen hos CRLM-patienter, der har været udsat for tidligere andenlinje-kemoterapisvigt, samt opnåelsen af ​​effekten på 1 + 1 + 1> 3.

CalliSpheres lægemiddel-eluerende perler er en ny lægemiddelbærende mikrosfære, der er uafhængigt udviklet med uafhængige intellektuelle ejendomsrettigheder i Kina, og har opnået det nationale opfindelsespatent. Produktet er fremstillet med vandopløselige og ikke-toksiske polymer biomaterialer uden bivirkninger efter kemisk modifikation, med en mikrokugleform ensartet størrelse, glat overflade, god blodsuspension, variabel elasticitet og kompressibilitet, høj lægemiddelpåfyldningshastighed, stor belastning, lang langsom frigivelsestid, evnen til at absorbere en række forskellige kemoterapilægemidler og mange andre egenskaber. Instruktionerne til brug af CalliSpheres omfatter indlæsning af irinotecan metoder og indikationer, og behandlingen af ​​CLRM er blevet rapporteret i nogle kliniske undersøgelser.

Denne undersøgelse har til formål at udforske den kliniske effekt og sikkerhed af CalliSpheres lægemiddel-eluerende perler fyldt med irinotecan kombineret med HAIC og Regorafenib i behandlingen af ​​levermetastaser i tyktarmskræft efter tidligere kemoterapisvigt, for at finde en mere effektiv posterior behandlingsplan for leveren metastaser i tarmkræft.