TACE 加 HAIC 联合瑞戈非尼治疗标准治疗方案难治性结直肠癌肝转移 (DREAM)

结直肠癌是全球最常见的肿瘤之一，年发病率居胃肠道肿瘤第一位、所有恶性肿瘤第三位，在欧美国家居胃肠道肿瘤第二位、所有恶性肿瘤第四位。在我国，发病率呈逐年上升趋势。 肝脏是结直肠癌最常见的血行转移部位，约50%的患者在疾病过程中发生肝转移，其中至少60%以上会死于肝转移。 相关流行病学研究表明，约25%的结直肠癌患者被诊断为肝转移，另有15%～25%的患者在根治原发病灶后出现肝转移，而绝大多数（80%-90%）为肝转移无法获得根治性切除。 肝转移是结直肠癌患者生存的主要影响因素和死亡的主要原因。 未经治疗的局灶性肝转移患者的中位生存期仅为6.9个月，而无法切除的患者的5年生存率接近0。

手术切除原发病灶和肝转移灶是治愈结直肠肝转移瘤（CLRM）的首选方法，但只有10%-20%的患者在初诊时被认为适合手术切除转移灶。 不可切除的CLRM采用标准一线化疗FOLFOX或XELOX，中位PFS约为7.0-12.3 个月，而操作系统约为 15.0-29.8 几个月。 然而，一线或二线系统治疗失败后，患者预后极差，中位自然生存期仅为3.5个月。 即使使用西妥昔单抗或贝伐珠单抗等分子靶向药物，中位 PFS 也仅为 4.8-6.8 个月，而操作系统只有 11-15 个月。 这些患者的治疗仍然是临床现有的难点。 瑞格非尼是晚期结直肠癌三线治疗的新型靶向药物，作为小分子多靶点激酶抑制剂，通过抑制肿瘤血管生成、增殖以及VEGFR1、VEGFR2等靶点来影响血管生成、增殖和微环境。 、VEGFR3、TIE2、Kit、RET、PDGFR、FGFR1 等 现已成为美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、中国临床肿瘤学会等国内外主要指南推荐治疗三线及以上CLRM的治疗方法癌症大会（CSCO）等 前瞻性多中心临床研究CORRECT试验比较了瑞戈非尼和安慰剂对二线以上转移性结直肠癌患者的疗效，瑞戈非尼组的中位OS显着优于安慰剂组（6.4个月vs. 5.0个月，HR =0.77），确立了瑞戈非尼在三线CLRM中的推荐地位。 然而，延长的 OS 也只有 1.4 个月，这并不令人满意。 为此，提高此类晚期耐药CLRM患者的生存率成为需要立即关注的重要临床问题。

及时加入微创局部治疗被认为是解决这一问题的有效途径，而化疗和栓塞的介入途径是临床使用最多的方法之一。 鉴于结直肠癌肝转移灶主要由肝动脉供血（90%～95%），而正常肝实质主要由门静脉供血，为肝穿刺的局部干预提供了解剖学基础和临床依据。包括经导管动脉化疗栓塞术（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）等。 这些尝试可以有效控制肝内肿瘤负荷，达到延长患者生存期的目的，已广泛应用于临床。 2020年版《中国结直肠癌肝转移诊断与综合治疗指南》明确，HAIC或TACE可用于难治性肝转移为主、肿瘤负荷大、药物治疗效果不显着或不能耐受的患者。全身治疗[4]。 2016年ESMO和2021年NCCN结直肠指南均规定，有条件的医院可以对化疗效果不佳的CRLM患者进行TACE或HAIC，或用于临床研究。 其中，伊立替康载药珠-TACE（DEBIRI-TACE）是CLRM的经典介入治疗方法，可以栓塞肿瘤血管，阻断肿瘤血供，使化疗药物在体内缓慢持续释放。改善肿瘤微循环，从而提高疗效。 几项前瞻性研究表明，DEBIRI-TACE 对 CLRM 患者的疗效优于全身化疗或传统碘油 TACE，且不会增加毒副作用。 对于标准化疗失败的肠癌肝转移患者，实施DEBIRI-TACE可实现长达5个月的中位PFS和长达8个月的中位OS。 DEBIRI-TACE对于伊立替康全身化疗失败的结直肠癌肝转移甚至有效且安全，为二线以上CLRM提供了基础。

然而，TACE作为非根治性治疗模式很难实现肿瘤完全坏死，其引起的缺血性损伤会导致血管生成相关分子上调，从而促进肿瘤生长、侵袭和转移。 在这种情况下，瑞戈非尼与TACE联合使用，既可以增强肿瘤缩小作用，又可以相辅相成地抑制TACE诱导的血管生成作用和肿瘤生长。 此外，据报道，瑞戈非尼引起的不良反应主要是疲劳、手足综合征、腹泻等，而DEBIRI-TACE引起的不良反应以上腹痛、恶心、呕吐和发热最多。常见的。 这两种方法的不良反应没有明显的重叠效应，表明TACE与瑞戈非尼联合用药的安全性和可行性，这一点在最近发表的回顾性研究中得到证实。 对76例既往化疗失败的CLRM患者的分析发现，与单一瑞戈非尼单药治疗相比，DEBIRI-TACE联合单药取得了更高的局部缓解率（ORR 35.3% vs 7.1%，P = 0.002；DCR 76.5% vs 47.6%， P = 0.011），中位 PFS（7.6 个月 vs 4.1 个月，P <0.001）和 OS（15.7 个月 vs 9.2 个月，P <0.001）更长，副反应相当（P > 0.05）。 上述结果进一步验证了局部介入治疗联合瑞戈非尼在CRLM后路治疗中的重要潜力。 在此基础上进一步提高疗效，造福更多患者，是值得进一步探索的重要临床问题。

与TACE血管栓塞效应不同，HAIC的优点是可以将大剂量的化疗药物直接输送到肝动脉肿瘤的血供分支，可以增加局部药物浓度，减少全身副反应，逐渐成为一种有效的治疗手段。不可切除的 CRLM 的治疗。 此外，研究表明，即使全身化疗方案失败后，相同的化疗方案仍然有效，总生存期可延长至7.7-19个月。 在斯隆凯瑟琳癌症纪念医院的一项 II 期临床研究中，65% 的入组 CRLM 患者接受二线或三线治疗，5-Fu 和全身化疗（加或不加贝伐珠单抗）的 ORR 为 76%，约47% 最初不可切除的患者转为可切除患者，中位 OS 为 38 个月。 2016年发表的欧洲多中心研究（OPTILIV）中，所有入组患者均接受了过度全身治疗，并联合全身西妥昔单抗和动脉灌注（奥沙利铂、伊立替康和5-Fu），其中29.7%的患者转为可切除患者，切除后中位 OS 为 35.2 个月。 上述研究表明，HAIC作为全身治疗失败后的有力补充方法，仍可获得较高的缓解率和切除率。

理论上HAIC联合TACE可以控制微小转移灶和栓塞残留病灶，两者联合可以优势互补，提高疗效。 事实上，早在2014年，日本学者就报道了数例TACE联合HAIC成功治疗胃癌肝转移的病例。 近期，这种介入联合模式在原发性肝癌中也陆续有报道。 一项涉及83例中晚期HCC患者的研究报道，HAIC组的TACE及局部有效率、中转切除率、PFS和OS均优于单独TACE组，并且具有可比的3/4级不良反应率；另一项研究也证明了TACE联合HACI和索拉非尼治疗晚期肝癌的有效性和可行性，66例HCC患者中超过50%的患者实现了6个月的PFS，且副反应可以耐受。 然而，在CLRM中，只有一项回顾性研究探讨了162例化疗失败后接受TACE和HAIC的患者的疗效，发现联合治疗组的总中位OS可达29.5个月（从确诊计算）和15.6个月。个月（从第一次 TACE 和 HAIC 开始计算），DCR 达到 75%。 严重不良反应中，15例（9.26%）出现3/4级骨髓抑制，1例（0.62%）出现肝脓肿，引流后痊愈。 上述证据表明TACE联合HAIC在CRLM后路治疗中具有重要潜力。 TACE、HAIC和瑞戈非尼联合治疗既往二线化疗失败的CRLM患者的疗效以及能否达到1+1+1>3的效果值得进一步探讨。

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本研究旨在探讨载有伊立替康的 CalliSpheres 药物洗脱微珠联合 HA​​IC 和瑞格非尼治疗既往化疗失败后结直肠癌肝转移的临床疗效和安全性，从而寻找更有效的肝癌后治疗方案。肠癌的转移。