TACE Plus HAIC combinado com regorafenibe para metástase hepática de câncer colorretal refratário a regimes de tratamento padrão (DREAM)

O cancro colorretal é um dos tumores mais comuns em todo o mundo, com uma taxa de incidência anual classificada como a primeira em tumores do trato gastrointestinal e a terceira em todos os tumores malignos na Europa e nos Estados Unidos, a segunda em tumores do trato gastrointestinal e a quarta em todos os tumores malignos na China, apresentando uma taxa de incidência continuamente crescente ano após ano. O fígado é o local mais comum de metástase hematogênica no câncer colorretal, e cerca de 50% dos pacientes desenvolvem metástase hepática durante o processo da doença, dos quais pelo menos mais de 60% morrerão de metástase hepática. Estudos epidemiológicos relacionados mostraram que cerca de 25% dos pacientes com câncer colorretal são diagnosticados com metástases hepáticas, enquanto outros 15% a 25% dos pacientes desenvolvem metástases hepáticas após lesões primárias radicais, e a grande maioria (80%-90%) das metástases hepáticas não é possível obter ressecção curativa. A metástase hepática é o principal fator que influencia a sobrevida e a principal causa de morte em pacientes com CCR. A sobrevida média dos pacientes não tratados com metástases hepáticas focais foi de apenas 6,9 meses, e a taxa de sobrevida em 5 anos dos pacientes irressecáveis ​​atingiu quase 0.

A ressecção cirúrgica de lesões primárias e metástases hepáticas é o método preferido para a cura de metástases hepáticas colorretais (CLRM), mas apenas 10% -20% dos pacientes são considerados adequados para ressecção cirúrgica de metástases no diagnóstico inicial. A quimioterapia de primeira linha padrão para FOLFOX ou XELOX foi usada para CLRM irressecável, e a PFS mediana foi de cerca de 7,0-12,3 meses, enquanto o sistema operacional era cerca de 15,0-29,8 meses. No entanto, após o fracasso do tratamento do sistema de primeira ou segunda linha, o prognóstico do paciente foi extremamente ruim, com uma sobrevida natural média de apenas 3,5 meses. Mesmo com medicamentos de alvo molecular, como cetusimabe ou bevacizumabe, a mediana da PFS foi de apenas 4,8-6,8 meses, enquanto o sistema operacional era de apenas 11 a 15 meses. O tratamento desses pacientes continua sendo a dificuldade clínica existente. Regefenibe é um novo medicamento direcionado para o tratamento de terceira linha do colorretal avançado, que, como um inibidor da quinase multialvo de moléculas pequenas, afeta a angiogênese, a proliferação e o microambiente, inibindo a angiogênese, a proliferação tumoral e outros alvos, como VEGFR1, VEGFR2 , VEGFR3, TIE2, Kit, RET, PDGFR, FGFRl, etc. É agora o método de tratamento recomendado para o tratamento de CLRM de terceira linha e acima nas principais diretrizes nacionais e estrangeiras, como a National Comprehensive Cancer Network (NCCN), a Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) e a Clínica Chinesa. Congresso do Câncer (CSCO), etc. O estudo clínico multicêntrico prospectivo CORRECT comparou a eficácia do regorofenibe e do placebo em pacientes com câncer colorretal metastático acima da segunda linha, com a OS mediana no grupo do regorofenibe significativamente melhor do que no grupo do placebo (6,4 meses vs. 5,0 meses, HR =0,77), que estabeleceu a posição recomendada do regorofenib na CLRM de terceira linha. No entanto, o sistema operacional estendido também durou apenas 1,4 mês, o que não foi satisfatório. Para este fim, a melhoria da taxa de sobrevivência de tais pacientes com CLRM resistentes a medicamentos avançados torna-se uma questão clínica importante que requer atenção imediata.

A adição oportuna de tratamento local minimamente invasivo é considerada uma forma promissora de resolver esse problema, e a via intervencionista de quimioterapia e embolização é um dos métodos clínicos mais utilizados. Dado que as metástases hepáticas do cancro colorrectal são fornecidas principalmente pela artéria hepática (90% a 95%), enquanto o parênquima hepático normal é fornecido principalmente pela veia porta, são fornecidas uma base anatómica e clínica para a intervenção local do sistema trans-hepático. artéria, incluindo quimioembolização arterial transcateter (TACE) e quimioterapia de infusão de artéria hepática (HAIC), etc. Essas tentativas podem controlar efetivamente a carga tumoral intra-hepática e atingir o objetivo de prolongar a sobrevida do paciente, que têm sido amplamente utilizadas na prática clínica. A edição de 2020 das Diretrizes Chinesas para o Diagnóstico e Tratamento Abrangente de Metástase Hepática no Câncer Colorretal afirma claramente que HAIC ou TACE podem ser usados ​​em pacientes refratários, principalmente com metástases hepáticas, grande carga tumoral e efeito insignificante do tratamento medicamentoso, ou aqueles que não podem tolerar tratamento sistêmico [4]. Tanto as diretrizes colorretais da ESMO de 2016 quanto as de 2021 da NCCN também estipulam que TACE ou HAIC podem ser realizados em pacientes CRLM com baixa eficácia de quimioterapia em hospitais condicionais, ou usados ​​para pesquisa clínica. Entre eles, as esferas farmacológicas carregadas de irinotecano-TACE (DEBIRI-TACE) são um tratamento intervencionista clássico para CLRM, que pode embolizar os vasos sanguíneos do tumor, bloquear o suprimento sanguíneo do tumor e tornar a liberação lenta e contínua de medicamentos quimioterápicos em a microcirculação tumoral, melhorando assim o efeito curativo. Vários estudos prospectivos demonstraram a superioridade da eficácia do DEBIRI-TACE em relação à quimioterapia sistêmica ou lipiodol TACE convencional em pacientes com CLRM sem aumentar a fase lateral tóxica. Para pacientes com metástases hepáticas de câncer de intestino que falharam na quimioterapia padrão, a implementação de DEBIRI-TACE atinge uma PFS mediana de até 5 meses e uma OS mediana de até 8 meses. DEBIRI-TACE é ainda eficaz e seguro para metástases hepáticas de câncer colorretal sujeitas à falha da quimioterapia sistêmica com irinotecano, que fornece base para CLRM acima da segunda linha.

No entanto, é difícil para o TACE atingir a necrose tumoral completa como um modo de tratamento não radical, e o seu dano isquémico induzido levará à regulação positiva de moléculas relacionadas com a angiogénese, promovendo subsequentemente o crescimento, invasão e metástase do tumor. Neste caso, a combinação de regorofenib com TACE pode aumentar o efeito de redução tumoral e inibir o efeito angiogénico induzido por TACE, bem como o crescimento tumoral, complementando-se. Além disso, foi relatado que as reações adversas causadas pelo regofinil foram principalmente fadiga, síndrome das mãos e pés e diarréia, etc., enquanto a dor abdominal, náusea, vômito e febre acima das reações adversas causadas pelo DEBIRI-TACE foram as mais comum. Os efeitos adversos destas duas abordagens não tiveram efeitos óbvios sobrepostos, indicando a segurança e viabilidade da combinação de TACE com Regofenib, o que foi confirmado num estudo retrospetivo publicado recentemente. Uma análise de 76 pacientes CLRM que falharam na quimioterapia anterior descobriu que, em comparação com a monoterapia com regorofenibe único, DEBIRI-TACE combinado com único alcançou uma taxa de resposta local mais alta (ORR 35,3% vs 7,1%, P = 0,002; DCR 76,5% vs 47,6%, P = 0,011) e uma PFS mediana mais longa (7,6 vs 4,1 meses, P <0,001) e OS (15,7 vs 9,2 meses, P <0,001), e a reação colateral foi equivalente (P> 0,05). Os resultados acima validam ainda mais o importante potencial da terapia intervencionista local combinada com regofenibe no tratamento posterior do CRLM. É um problema clínico importante que vale a pena explorar mais para melhorar ainda mais o efeito curativo nesta base, para o benefício de mais pacientes.

Diferente do efeito de embolização vascular TACE, o HAIC tem a vantagem de entregar diretamente altas doses de quimioterápicos ao ramo de irrigação sanguínea do tumor da artéria hepática, o que pode aumentar a concentração local do medicamento e reduzir as reações colaterais sistêmicas, tornando-o gradativamente um efeito eficaz. tratamento para CRLM irressecável. Além disso, foi demonstrado que mesmo após o fracasso do regime de quimioterapia sistêmica, o mesmo regime de quimioterapia ainda é eficaz e a sobrevida global pode ser estendida para 7,7-19 meses. Num estudo clínico de fase II do Sloan Catherine Cancer Memorial Hospital, 65% dos pacientes inscritos no CRLM estavam em terapia de segunda ou terceira linha, com uma ORR de 76% com 5-Fu e quimioterapia sistêmica com ou sem bevacizumabe, e cerca de 47% dos pacientes inicialmente irressecáveis ​​foram convertidos em ressecáveis, com uma SG mediana de 38 meses. Num estudo multicêntrico europeu (OPTILIV) publicado em 2016, todos os pacientes inscritos receberam terapia sistêmica overline e cetuximabe sistêmico combinado com perfusão arterial (oxaliplatina, irinotecano e 5-Fu), e 29,7% desses pacientes foram convertidos em pacientes ressecáveis, com OS mediana de 35,2 meses após a ressecção. Os estudos acima sugerem que o HAIC ainda pode obter uma alta taxa de resposta e taxa de ressecção como um poderoso método complementar após falha do tratamento sistêmico.

Teoricamente, o HAIC combinado com TACE pode controlar pequenas metástases e lesões residuais embólicas, e sua combinação pode complementar-se e melhorar a eficácia. Na verdade, já em 2014, estudiosos japoneses relataram vários casos de TACE combinado com HAIC para tratar com sucesso metástases hepáticas de câncer gástrico. Recentemente, este modelo de combinação intervencionista também foi relatado sucessivamente no câncer primário de fígado. Um estudo envolvendo 83 pacientes com CHC médio e avançado relatou que o TACE e a taxa de resposta local, a taxa de ressecção de conversão, a PFS e a OS no grupo HAIC foram melhores do que no grupo TACE sozinho e tiveram uma taxa de reação adversa de grau 3/4 comparável; outro estudo também demonstrou a eficiência e a viabilidade do TACE combinado com HACI e sorafenibe no câncer de fígado avançado, com mais de 50% dos 66 pacientes com CHC alcançando PFS por 6 meses, e as reações colaterais puderam ser toleradas. No entanto, no CLRM, apenas um estudo retrospectivo explorou a eficácia de 162 pacientes que receberam TACE e HAIC após falha da quimioterapia, e descobriu que a OS mediana total no grupo de tratamento combinado poderia ser de até 29,5 meses (calculado a partir do diagnóstico definitivo) e 15,6 meses. meses (calculado a partir do primeiro TACE e HAIC), com DCR chegando a 75%. Para reações adversas graves, 15 pacientes (9,26%) apresentaram mielossupressão grau 3/4, e um (0,62%) foi sujeito a abscesso hepático, tendo se recuperado após drenagem. As evidências acima sugerem o importante potencial da TACE combinada com HAIC no tratamento posterior da CRLM. Explorações adicionais devem ser feitas sobre a eficiência da combinação do tratamento TACE, HAIC e regofenibe em pacientes CRLM sujeitos a falha prévia de quimioterapia de segunda linha, bem como a obtenção do efeito de 1 + 1 + 1> 3.

As esferas eluidoras de drogas CalliSpheres são uma nova microesfera transportadora de drogas desenvolvida de forma independente com direitos de propriedade intelectual independentes na China e obteve a patente de invenção nacional. O produto é produzido com biomateriais poliméricos solúveis em água e não tóxicos, sem efeitos colaterais após modificação química, apresentando formato de microesfera de tamanho uniforme, superfície lisa, boa suspensão sanguínea, elasticidade e compressibilidade variáveis, alta velocidade de carregamento do medicamento, grande carga, tempo de liberação longo e lento, capacidade de absorver uma variedade de medicamentos quimioterápicos e muitas outras características. As instruções para usar CalliSpheres incluem métodos e indicações de carregamento de irinotecano, e o tratamento de CLRM foi relatado em alguns estudos clínicos.

Este estudo tem como objetivo explorar a eficácia clínica e segurança das esferas farmacológicas CalliSpheres carregadas com irinotecano combinado com HAIC e Regorafenibe no tratamento de metástases hepáticas em câncer colorretal após falha anterior da quimioterapia, de modo a encontrar um plano de tratamento posterior mais eficaz para o fígado metástase em câncer intestinal.